Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lamegom 25 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje agomelatinum et acidum citricum odpovídající agomelatinum
25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Žluté, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety, 9,0 mm dlouhé, 4,5 mm široké.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Agomelatin je indikován k léčbě depresivních epizod u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je 25 mg jednou denně užitá perorálně před spaním.
Po dvou týdnech léčby, pokud nedojde ke zlepšení příznaků, může být dávka zvýšena na 50 mg
jednou denně, tedy dvě 25mg tablety, užité najednou před spaním.

Rozhodnutí zvýšit dávku musí být učiněno s přihlédnutím k vyššímu riziku zvýšení aminotransferáz.
Jakékoliv zvýšení dávky na 50 mg má být provedeno na základě zhodnocení poměru přínos/riziko
pro pacienta a s pečlivým monitorováním jaterních funkcí.

U všech pacientů mají být provedeny testy jaterních funkcí před zahájením léčby. Léčba nemá být
zahájena, pokud aminotransferázy přesahují 3násobek horního limitu normálního rozmezí (viz body
4.3 a 4.4). Během léčby mají být aminotransferázy pravidelně monitorovány po přibližně třech
týdnech, šesti týdnech léčby (konec akutní fáze), dvanácti týdnech a dvaceti čtyřech týdnech (konec
udržovací fáze) a poté, pokud je to klinicky indikováno (viz také bod 4.4). Léčba má být zastavena,
pokud aminotransferázy dosáhnou 3násobku horního limitu normálního rozmezí (viz body 4.3 a 4.4).
Při zvýšení dávky mají být znovu provedeny testy jaterních funkcí se stejnou četností, jako při
zahájení léčby.

Délka léčby
Pacienti trpící depresí mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, nejméně 6 měsíců, aby bylo zajištěno,
že již nemají žádné příznaky.

Převedení léčby z antidepresiv SSRI/SNRI na agomelatin

Po vysazení antidepresiva ze skupiny SSRI/SNRI mohou pacienti zaznamenat příznaky z vysazení.
O ukončení léčby je třeba se informovat v SmPC aktuálního SSRI/SNRI, aby se těmto příznakům
předešlo. Léčba agomelatinem může být zahájena ihned, jakmile se začne s postupným vysazováním
SSRI/SNRI (viz bod 5.1).

Ukončení léčby
Při ukončení léčby není nutné postupné snižování dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Účinnost a bezpečnost agomelatinu (25 až 50 mg/den) byla stanovena u starších depresivních
pacientů (< 75 let). U pacientů starších ≥75 let nebyl účinek agomelatinu prokázán. Proto pacienti
této věkové skupiny nemají agomelatin užívat (viz body 4.4 a 5.1). Není třeba úprava dávkování
v souvislosti s věkem (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány významné změny
farmakokinetických parametrů agomelatinu. Existují však pouze omezené údaje o použití
agomelatinu u depresivních pacientů s těžkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Proto je
nutná opatrnost, je-li agomelatin předepisován těmto pacientům.

Porucha funkce jater
Agomelatin je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost agomelatinu u dětí od 2 let v léčbě depresivních epizod nebyla dosud
stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.4).
Neexistuje žádné relevantní použití agomelatinu u dětí od narození do 2 let při léčbě depresivních
epizod.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Lamegom potahované tablety může být užíván nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Porucha funkce jater (tj. cirhóza nebo aktivní jaterní onemocnění) nebo aminotransferázy převyšující
3násobek horního limitu normálního rozmezí (viz body 4.2 a 4.4).
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování jaterních funkcí
Po uvedení na trh byly u pacientů léčených agomelatinem hlášeny případy poškození jater včetně
jaterního selhání (u pacientů s jaterními rizikovými faktory bylo výjimečně hlášeno několik případů
s fatálním následkem nebo transplantací jater), zvýšení hladiny jaterních enzymů na více než
10násobek horní hranice normálního rozmezí, hepatitidy a žloutenky (viz bod 4.8). K většině případů
došlo během prvních měsíců léčby. Forma jaterního poškození je převážně hepatocelulární se
zvýšenou koncentrací aminotransferáz v séru, které se obvykle vrátí k normálním hodnotám po
ukončení léčby agomelatinem.

Opatrnosti je třeba před zahájením léčby a pečlivé monitorování má být prováděno po celou
dobu léčby u všech pacientů, zvláště u pacientů s rizikovými faktory poškození jater nebo se
souběžným užíváním léčivých přípravků spojených s rizikem poškození jater.


• Před zahájením léčby
Léčba agomelatinem má být předepsána pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika u pacientů
s rizikovými faktory poškození jater např. s:
- obezitou/ nadváhou/ nealkoholovým steatotickým postižením jater, diabetem,
- abúzem alkoholu a/nebo značným příjmem alkoholu a u pacientů souběžně užívající léčivé
přípravky spojené s rizikem poškození jater.
Vstupní testy jaterních funkcí mají být provedeny u všech pacientů a léčba nesmí být zahájena
u pacientů se vstupními hodnotami ALT a/nebo AST > 3násobek horního limitu normálního rozmezí
(viz bod 4.3). Opatrnosti je třeba při podávání agomelatinu pacientům se zvýšenými
aminotransferázami před léčbou (> horní limit normálního rozmezí a ≤ 3násobek horního limitu
normálního rozmezí).

• Frekvence jaterních testů
- před zahájením léčby
- a poté:
- po přibližně 3 týdnech,
- po přibližně 6 týdnech (konec akutní fáze),
- po přibližně 12 a 24 týdnech (konec udržovací fáze)
- a poté, pokud je to klinicky indikováno.
- Při zvýšení dávky mají být znovu provedeny testy jaterních funkcí se stejnou četností, jako při
zahájení léčby.

U každého pacienta, u něhož dojde ke zvýšení koncentrací sérových aminotransferáz, mají být testy
jaterních funkcí opakovány do 48 hodin.


• Během léčby
Léčba agomelatinem má být okamžitě ukončena, jestliže:
- se u pacienta objeví symptomy nebo projevy možného jaterního poškození (např. tmavá moč,
světlé zbarvení stolice, zežloutnutí kůže/očí, bolest v pravé horní části břicha, neustupující
nově vzniklá a nevysvětlitelná únava).
- zvýšení koncentrací sérových aminotransferáz převýší 3násobek horního limitu normálního
rozmezí.

Po ukončení léčby agomelatinem mají být opakovány testy jaterních funkcí do té doby, dokud se
hladiny sérových aminotransferáz nevrátí do normálního rozmezí.

Pediatrická populace
Agomelatin se nedoporučuje k léčbě deprese u pacientů do 18 let, jelikož bezpečnost a účinnost
agomelatinu v této věkové skupině nebyla stanovena. V klinických studiích u dětí a dospívajících,
léčených jinými antidepresivy, bylo častěji pozorováno suicidální chování (sebevražedné pokusy a
myšlenky na sebevraždu) a hostilní chování (především agresivita, projevy odporu a hněv)
ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem (viz bod 4.2).

Starší pacienti
U pacientů starších ≥ 75 let nebyl účinek agomelatinu prokázán, proto pacienti této věkové skupiny
nemají agomelatin užívat (viz také body 4.2 a 5.1).

Použití u starších pacientů s demencí
Agomelatin nemá být užíván k léčbě depresivních epizod u starších pacientů s demencí vzhledem
k tomu, že u těchto pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost agomelatinu.

Bipolární porucha / mánie / hypománie
Agomelatin má být používán s opatrností u pacientů s bipolární poruchou, manickou nebo
hypomanickou epizodou v anamnéze a má být vysazen, pokud se u pacienta rozvinou manické
příznaky (viz bod 4.8).


Sebevražda / myšlenky na sebevraždu
Depresivní porucha je spojena se zvýšeným rizikem myšlenek na sebevraždu, sebepoškozování a
sebevraždy (příhody související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do nástupu významné
remise depresivní poruchy. Jelikož ke zlepšení nemusí dojít během několika prvních týdnů léčby
nebo déle, pacienti mají být pečlivě sledováni, dokud k takovému zlepšení nedojde. Všeobecná
klinická zkušenost je, že riziko sebevraždy se může zvýšit v časných fázích uzdravování.
Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti,
kteří vykazují významný stupeň sebevražedných představ, mají vyšší riziko myšlenek na sebevraždu
nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem
kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých pacientech trpících psychiatrickými
poruchami prokázala u antidepresiv vyšší riziko sebevražedného chování u pacientů do 25 let ve
srovnání s placebem.
Pacienti a zvláště ti, kteří mají vysoké riziko, mají být během léčby pečlivě sledováni, a to především
na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozorněni na to, že
je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, známky sebevražedného chování nebo myšlenek na
sebevraždu a neobvyklé změny chování, a že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat
lékařskou pomoc.

Kombinace s inhibitory CYP1A2 (viz body 4.3 a 4.5)
Opatrnosti je třeba, pokud je agomelatin předepsán se středně silnými inhibitory CYP1A2 (např.
propranolol, enoxacin), což může vést ke zvýšení expozice agomelatinu.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné interakce ovlivňující agomelatin
Agomelatin je metabolizován zejména prostřednictvím cytochromu P450, izoenzymu 1A(CYP1A2) (90 %) a CYP2C9/19 (10 %). Léčiva, která interagují s těmito izoenzymy, mohou snížit
nebo zvýšit biologickou dostupnost agomelatinu.

Fluvoxamin, což je silný inhibitor CYP1A2 a středně silný inhibitor CYP2C9, významně inhibuje
metabolismus agomelatinu, což vede k 60násobnému (rozmezí 12-412) zvýšení expozice
agomelatinu.
Proto je souběžné podávání agomelatinu se silnými inhibitory CYP1A2 (např. fluvoxamin,
ciprofloxacin) kontraindikováno.

Kombinace agomelatinu s estrogeny (středně silnými inhibitory CYP1A2) vede
k několikanásobnému zvýšení expozice agomelatinu. Ačkoli se u 800 pacientů léčených v kombinaci
s estrogeny neobjevily specifické bezpečnostní signály, je třeba opatrnosti, pokud je předepsán
agomelatin s ostatními středně silnými inhibitory CYP1A2 (např. propranolol, enoxacin), a to až do
doby, kdy bude získáno více zkušeností (viz bod 4.4).

Rifampicin, který je induktorem všech tří cytochromů podílejících se na metabolismu agomelatinu,
může snížit biologickou dostupnost agomelatinu.
Kouření indukuje CYP1A2 a bylo prokázáno, že snižuje biologickou dostupnost agomelatinu,
zejména u těžkých kuřáků (> 15 cigaret/den) (viz bod 5.2).

Potenciál agomelatinu ovlivňovat jiné léčivé přípravky
In vivo agomelatin neindukuje izoenzymy cytochromu P450. Agomelatin neinhibuje in vivo CYP1Aani ostatní izoenzymy cytochromu P450 in vitro. Proto agomelatin neovlivňuje expozici léčivých
přípravků metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450.

Ostatní léčivé přípravky
V cílové populaci v I. fázi klinického hodnocení nebyly zjištěny důkazy o farmakokinetické nebo

farmakodynamické interakci s léčivými přípravky, které by mohly být předepsány souběžně
s agomelatinem: benzodiazepiny, lithium, paroxetin, flukonazol a theofylin.

Alkohol
Kombinace agomelatinu a alkoholu se nedoporučuje.

Elektrokonvulzivní terapie (ECT)
Nejsou zkušenosti se souběžným používáním agomelatinu a ECT. Studie na zvířatech neprokázaly
prokonvulzivní vlastnosti (viz bod 5.3). Z toho důvodu jsou klinické dopady ECT se souběžnou
léčbou agomelatinem považovány za nepravděpodobné.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání agomelatinu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených
těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé
účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Podávání agomelatinu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení
Není známo, zda se agomelatin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování agomelatinu/metabolitů do
mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení
prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo ukončit/přerušit podávání agomelatinu.

Fertilita
Reprodukční studie na potkanech a králících neprokázaly žádný účinek agomelatinu na fertilitu (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Agomelatin na malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Vzhledem k tomu, že závrať a ospalost jsou časté nežádoucí účinky, pacienti mají být upozorněni,
aby sledovali svou schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky byly obvykle lehké nebo středně těžké a vyskytovaly se v průběhu prvních dvou
týdnů léčby.
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy, nauzea a závrať.
Tyto nežádoucí účinky byly obvykle přechodné a obecně nevedly k ukončení léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly pozorovány v placebem kontrolovaných nebo aktivně
kontrolovaných klinických studiích.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle následujícího systému: velmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až <1/10); méně časté (≥ 1/1000 až <1/100); vzácné (≥ 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné
(<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Četnosti nebyly upraveny pro placebo.

Tř摹 漀爀最渀漀盽挀栀 
猀礀猀琀洀ů 
Četnost  琀攀爀洀渀حي倀爀攀昀攀爀漀瘀愀渀 
偳礀挀栀椀愀琀爀椀挀欀 灯爀甀挀桹 Č愀猀琀 �稀欀漀獴 

Abnormální sny*
Méně ča猀琀 匀攀戀攀瘀爀愀ž攀摮 洀礀騀氀攀渀欀礀 渀攀扯 挀桯瘀渀 ⠀瘀椀稀 扯搠㐮㐩 
䄀最楴漀瘀愀渀漀獴 愀 獯甀瘀椀猀攀樀挀 猀礀洀瀀琀漀洀礀⨠⠀樀愀欀漀 
灯搀爀žděn漀獴 愀 湥欀氀椀搩 
䄀最爀攀猀椀瘀楴愀⨀ 
Noční 洀ů爀礀⨀ 
匀琀愀瘀 稀洀愀琀攀湯猀琀椀⨀  
 䴀渀椀攀/栀礀灯洀渀椀攀⨀ 
吀礀琀漠猀礀洀瀀琀漀洀礠洀潨潵⁢حي琀 琀愀欀 稀působeny základním
onemocněním (viz bod 4.4).
Vzácné Halucinace*
Poruchy nervového
systému
Velmi čas琀 䈀漀氀攀猀琀 栀氀愀瘀礀 
Č愀猀琀 娀瘀爀ať 
匀漀洀湯氀攀湣攀 
䤀湳漀洀湩攀 
Méně ča猀琀 偡爀攀猀琀攀稀椀攀 
匀礀湤爀潭 湥欀汩摮حي挀栠湯桯甪 
䴀椀杲湡 
嘀稀挀渀 䄀欀愀瑩稀楥⨀ 
偯爀畣桹 漀欀愀 Méně ča猀琀 刀潺洀愀稀愀渀 瘀椀dění 
偯爀畣桹 畣桡 愀 氀愀戀礀物渀琀甀 Méně ča猀琀 吀椀渀椀琀甀猪 
䜀愀猀琀爀漀椀渀琀攀猀琀椀渀氀滭 
灯爀甀挀桹 
Č愀猀琀 N愀甀稀攀愀 
倀爀ů樀攀洀 
娀挀瀀愀 
䈀漀氀攀猀琀 戀ř椀挀栀愀 
娀瘀爀愀挀攀渀⨀ 
偯爀畣桹 樀愀琀攀爀 愀 ž氀甀č漀盽挀栀 
挀攀猀琀 
Č愀猀琀 婶حي驥渀⁨氀愀搀椀湹 䅌吠愀/湥戀漠䄀匀吠⠀瘀 欀汩渀椀挀毽挀栀 
猀琀畤椀挀栀Ⰰ⁶礀骚 桯搀湯琀礠湥ž >3násobek horní
hranice normálních hodnot pro ALT a/nebo AST
byly zaznamenány u 1,2 % pacientů léčených
agomelatinem v dávce 25 mg/den a u 2,6 %
pacientů léčených agomelatinem v dávce mg/摥渠瘀攀爀獵猀 0,5 % 瀀愀挀椀攀渀琀ů už癡樀挀捨 瀀氀愀挀攀扯⸀ 
Méně ča猀琀 婶حي驥渀⁨氀愀搀椀湹 最愀洀愀最氀甀琀愀洀礀汴爀愀渀猀昀攀爀穹⨀ ⠀䝇吩 ⠀> 
22点猀潢攀欀 桯爀渀 栀爀愀渀椀挀攀 渀漀爀洀氀渀挀栠桯搀湯琀⤀ 
嘀稀挀渀 䠀攀瀀愀琀椀琀椀摡 
婶حي驥渀 栀氀愀搀椀湹 愀氀欀愀氀椀挀欀 昀潳昀愀琀穹⨀ ⠀> 22点獯戀攀欀 
桯爀滭 栀爀愀渀椀挀攀 渀漀爀洀氀渀挀栀 桯摮漀琀⤀ 
䩡琀攀爀渀 猀攀氀栀渀⨀⠀ㄩ 
Ž氀潵琀攀渀欀愀⨀ 
偯爀畣桹 欀ůž攀 愀 灯搀欀漀ž滭 
琀欀áně
Méně 
časté
Hyperhidróza
Ek稀洀  
倀牵物琀甀猀⨀ 
K漀瀀ři癫愀⨀ 
嘀稀挀渀 E爀礀琀攀洀愀琀稀滭 癹爀áž歡 
伀琀潫 潢汩če樀攀 愀 愀渀最椀潥擩洀⨀ 
偯爀畣桹 猀瘀愀氀漀瘀 愀 欀潳琀攀爀渀 
獯甀猀琀愀瘀礀 愀 瀀漀樀椀瘀漀瘀 琀欀áně
Č愀猀琀 䈀漀氀攀猀琀 稀愀搀 
Méně 
časté
Myalgie*
Poruchy ledvin a
moč漀盽挀栀 挀攀獴 
嘀稀挀渀 刀攀琀攀渀挀攀 洀oč椀⨀ 
䌀攀氀欀漀瘀 灯爀甀挀桹 愀 爀攀愀欀挀攀⁶ 
洀猀琀ě 愀瀀汩欀愀挀攀 
Č愀猀琀 �湡瘀愀 

Vyšetř攀渀 Č愀猀琀 婶حي驥渀 琀ě氀攀獮 栀洀漀琀湯猀琀椀⨀ 
Méně ča猀琀 卮ž攀渀 琀ě氀攀猀渀 栀洀漀琀湯猀琀椀⨀ 
 
*Frekvence je vypočtena z klinických studií na nežádoucí účinky zjištěných ze spontánního hlášení
(1) U pacientů s jaterními rizikovými faktory bylo výjimečně hlášeno několik případů s fatálním
následkem nebo transplantací jater.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Existují pouze omezené zkušenosti s předávkováním agomelatinem. Zkušenosti ukázaly, že při
předávkování agomelatinem byly hlášeny bolesti epigastria, somnolence, únava, agitovanost, úzkost,
napětí, závrať, cyanóza nebo malátnost.
Jedna osoba, která užila 2450 mg agomelatinu, se spontánně uzdravila bez kardiovaskulárních a
biologických abnormalit.

Léčba předávkování
Specifické antidotum agomelatinu není známo. Léčba předávkování má spočívat v léčbě klinických
symptomů a v běžném monitorování. Doporučuje se lékařský dohled na specializovaném pracovišti.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX
Mechanismus účinku
Agomelatin je melatoninergní agonista (receptorů MT1 a MT2) a antagonista 5-HT2C receptorů. Studie
zjišťující vazbu na receptory ukazují, že agomelatin nemá účinek na vychytávání monoaminů a nemá
afinitu vůči α, β adrenergním, histaminergním, cholinergním, dopaminergním a benzodiazepinovým
receptorům.
Agomelatin resynchronizuje cirkadiánní rytmy u zvířecích modelů s narušením cirkadiánní rytmicity.
Agomelatin zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu specificky ve frontální kůře a nemá žádný
vliv na extracelulární hladiny serotoninu.

Farmakodynamické účinky
Agomelatin prokázal antidepresivům podobný účinek na zvířecích modelech deprese (test naučené
bezmocnosti, test beznaděje, chronický mírný stres) i na modelech s desynchronizací cirkadiánního
rytmu a na modelech souvisejících se stresem a úzkostí.
U lidí má agomelatin pozitivní vliv na posun fází; vyvolává předsunutí fáze spánku, pokles tělesné
teploty a uvolňování melatoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost agomelatinu u depresivních epizod byla testována v klinickém programu
zahrnujícím 7 900 pacientů léčených agomelatinem.

Bylo provedeno deset placebem kontrolovaných studií ke zhodnocení krátkodobé účinnosti

agomelatinu u depresivních poruch u dospělých, s fixní dávkou a/nebo zvýšením dávky. Na konci
léčby (6 nebo 8 týdnů) byla v šesti z deseti krátkodobých, dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studií prokázána signifikantní účinnost agomelatinu v dávce 25-50 mg. Primární
cílový parametr byl změna v HAMD-17 skóre oproti vstupním hodnotám. Ve dvou studiích
agomelatin neprokázal rozdíl proti placebu, v těchto dvou studiích prokázal aktivní komparátor
paroxetin a fluoxetin citlivost vůči testu. Agomelatin nebyl přímo porovnán s paroxetinem a
fluoxetinem, protože tyto komparátory byly přidány, aby zajistily zkoušku senzitivity ve studii.
V dalších dvou studiích nebylo možno dospět k žádnému závěru, jelikož aktivní komparátory,
paroxetin a fluoxetin, neprokázaly rozdíl oproti placebu. Nicméně v těchto studiích nebylo povoleno
zvýšit počáteční dávku agomelatinu, paroxetinu nebo fluoxetinu, i když odpověď nebyla adekvátní.

Účinnost byla také prokázána u pacientů s těžšími depresivními epizodami (vstupní HAM-D ≥ 25)
ve všech pozitivních, placebem kontrolovaných studiích.

Procenta terapeutických odpovědí byla statisticky signifikantně vyšší u agomelatinu v porovnání
s placebem.

Superiorita (2 studie) nebo noninferiorita (4 studie) byly prokázány v šesti ze sedmi studií účinnosti
u heterogenní populace depresivních dospělých pacientů versus SSRI/SNRI (sertralin, escitalopram,
fluoxetin, venlafaxin nebo duloxetin). Antidepresivní účinek byl zhodnocen pomocí HAMD-17 skóre
jako primární nebo sekundární cílový parametr.

Zachování antidepresivní účinnosti bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Pacienti odpovídající
na akutní otevřenou léčbu agomelatinem v dávce 25-50 mg jednou denně během 8/10 týdnů byli
randomizováni k léčbě agomelatinem v dávce 25-50 mg jednou denně nebo placebem po dobu dalších
měsíců. Agomelatin v dávce 25-50 mg jednou denně prokázal statisticky signifikantní superioritu
ve srovnání s placebem (p=0,0001) v primárním parametru účinnosti v prevenci relapsu deprese,
hodnoceným na základě doby do relapsu. Výskyt relapsu během šestiměsíčního dvojitě zaslepeného
období následného sledování byl 22 % ve skupině léčené agomelatinem a 47 % u placeba.

Agomelatin nemění bdělost během dne a paměť u zdravých dobrovolníků. U pacientů s depresí léčba
agomelatinem v dávce 25 mg zvýšila podíl spánku pomalých vln bez ovlivnění zastoupení a latence
REM spánku (Rapid Eye Movement). Agomelatin v dávce 25 mg také vyvolal zvýšení rychlosti
nástupu spánku a v minimální míře zvýšení srdeční frekvence. Na základě hodnocení pacientů
agomelatin od prvního týdne léčby významně zkrátil spánkovou latenci, zlepšil kvalitu spánku, a to
bez výskytu ospalosti během dne.

Ve specifické srovnávací studii sexuálních dysfunkcí, kde bylo porovnáváno skóre navození vzrušení
nebo orgasmu pomocí stupnice SEXFX (Sex Effects Scale), byl u pacientů v remisi deprese léčených
agomelatinem zjištěn numerický trend (ne statisticky signifikantní) k nižšímu výskytu sexuálních
dysfunkcí oproti pacientům léčeným venlafaxinem. Souhrnná analýza studií pomocí stupnice ASEX
(Arizona Sexual Experience Scale) prokázala, že agomelatin nezpůsoboval sexuální dysfunkce. U
zdravých dobrovolníků agomelatin zachovával sexuální funkce ve srovnání s paroxetinem.

Agomelatin měl v klinických studiích neutrální účinek na srdeční frekvenci a krevní tlak.

Ve studii navržené ke zhodnocení symptomů z vysazení pomocí seznamu Discontinuation Emergent
Signs and Symptoms (DESS) u pacientů v remisi deprese agomelatin nevyvolal syndrom z vysazení
po náhlém ukončení léčby.
Na základě hodnocení studií na zdravých dobrovolnících pomocí zvláštní vizuální analogové
stupnice nebo podle dotazníku ARCI (Addiction Research Center Inventory 49 check-list) nemá
agomelatin potenciál k tomu, aby byl zneužíván.
Placebem kontrolovaná 8týdenní studie s agomelatinem v dávce 25-50 mg/den u starších
depresivních pacientů (≥ 65 let, n=222, z toho 151 pacientů léčených agomelatinem) prokázala
statisticky signifikantní rozdíl 2,67 bodů celkového skóre HAM-D, primárního sledovaného
ukazatele. Analýza poměru respondérů byla ve prospěch agomelatinu. Žádné zlepšení nebylo
pozorováno u velmi starých pacientů (≥ 75 let, n=69, z toho 48 pacientů léčených agomelatinem).

Tolerance agomelatinu u starších pacientů byla srovnatelná s tolerancí u mladších dospělých.

Specifická, kontrolovaná, 3týdenní studie byla provedena u pacientů trpících depresivním
onemocněním, u nichž nedošlo k dostatečnému zlepšení při léčbě paroxetinem (SSRI) nebo
venlafaxinem (SNRI). Pokud byla léčba převedena z těchto antidepresiv na agomelatin, po ukončení
léčby SSRI nebo SNRI se objevují příznaky z vysazení, a to po náhlém ukončení nebo postupném
vysazování předchozí léčby. Tyto příznaky z vysazení mohou být zaměněny s nedostatečnou ranou
účinností agomelatinu.
Procento pacientů s nejméně jedním příznakem z vysazení za jeden týden po ukončení léčby
SSRI/SNRI bylo nižší ve skupině s dlouhým vysazováním (postupné vysazování předchozího
SSRI/SNRI během 2 týdnů) než ve skupině s krátkým vysazováním (postupné vysazování
předchozího SSRI/SNRI během 1 týdne) a ve skupině s náhlou změnou léčby (náhlé vysazení): 56,%, 62,6 % a 79,8 %, v daném pořadí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím agomelatin u jedné nebo více podskupin pediatrické populace
v léčbě depresivních epizod (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a biologická dostupnost
Po perorálním podání je agomelatin rychle a dobře (≥ 80 %) absorbován. Absolutní biologická
dostupnost je nízká (< 5 % při terapeutické perorální dávce) a interindividuální variabilita je značná.
Biologická dostupnost je vyšší u žen ve srovnání s muži. Biologická dostupnost se zvyšuje užíváním
perorálních kontraceptiv a snižuje kouřením. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo
za 1 až 2 hodiny.

V terapeutickém dávkovacím rozmezí se systémová expozice agomelatinu zvyšuje proporcionálně
s dávkou. Při vyšších dávkách dochází k saturaci efektu prvního průchodu játry.
Příjem potravy (běžné jídlo nebo jídlo s vysokým obsahem tuku) nemění biologickou dostupnost
nebo rychlost absorpce. Variabilita se zvyšuje s hodně tučným jídlem.

Distribuce
Distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 35 litrů a vazba na proteiny krevní plazmy je 95 %
bez ohledu na koncentraci a nemění se s věkem ani u pacientů s poruchou funkce ledvin, ale volná
frakce je dvojnásobná u pacientů s poruchou funkce jater.

Biotransformace
Po perorálním podání je agomelatin rychle metabolizován, především cestou jaterního CYP1A2;
izoenzymy CYP2C9 a CYP2C19 jsou také zahrnuty, ale s nízkým přispěním.
Hlavní metabolity, hydroxylovaný a demetylovaný agomelatin, jsou neúčinné, rychle se konjugují a
vylučují močí.

Eliminace
Eliminace je rychlá, průměrný plazmatický poločas činí 1 až 2 hodiny a clearance je vysoká (přibližně
1100 ml/min) a převážně metabolická.
Exkrece probíhá převážně močí (80 %), a to ve formě metabolitů, zatímco množství nezměněného
agomelatinu v moči je zanedbatelné.
Kinetika se při opakovaném podávání nemění.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány významné změny
farmakokinetických parametrů agomelatinu (n=8, jediná dávka 25 mg), ale opatrnost je nutná
u pacientů s těžkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin, protože jsou u těchto pacientů
k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 4.2).


Porucha funkce jater
Ve specifické studii zahrnující cirhotické pacienty s chronickou lehkou (Child-Pugh typ A) nebo
středně těžkou (Child-Pugh typ B) poruchou funkce jater byla expozice agomelatinu v dávce 25 mg
výrazně zvýšena (70krát u pacientů s Child-Pugh typ A a 140krát s Child-Pugh typ B) ve srovnání se
srovnatelnými zdravými dobrovolníky (věk, tělesná hmotnost a kouření) bez poruchy funkce jater
(viz bod 4.2, 4.3 a 4.4).

Starší pacienti
Ve farmakokinetické studii u starších pacientů (≥ 65 let) bylo prokázáno, že při dávce 25 mg byly
průměrné hodnoty AUC přibližně 4krát vyšší a průměrné hodnoty Cmax 13krát vyšší u starších
pacientů ≥ 75 let v porovnání s pacienty mladšími < 75 let. Celkový počet pacientů užívajících dávku
50 mg byl příliš nízký na vyvození jakýchkoliv závěrů. Není třeba žádná úprava dávkování u starších
pacientů.

Etnické skupiny
Nejsou k dispozici údaje o vlivu rasy na farmakokinetiku agomelatinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po jednorázovém a opakovaném podání vysokých dávek byly pozorovány sedativní účinky u myší,
potkanů a opic.
U hlodavců byla pozorována výrazná indukce CYP2B a středně silná indukce CYP1A a CYP3A od
dávky 125 mg/kg/den, zatímco u opic byla indukce mírná u CYP2B a CYP3A v dávce
375 mg/kg/den. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání nebyla u hlodavců ani u opic
pozorována hepatotoxicita.
Agomelatin prostupuje do placenty a plodů březích potkaních samic.
Reprodukční studie provedené na potkanech a králících neprokázaly žádný účinek agomelatinu na
fertilitu, embryofetální vývoj a prenatální a postnatální vývoj.
Řada standardních in vitro a in vivo testů genotoxicity neprokázala mutagenní nebo klastogenní
potenciál agomelatinu.

Ve studiích kancerogenity agomelatin vyvolal zvýšení výskytu jaterních nádorů u potkanů a myší při
dávce nejméně 110krát vyšší, než je terapeutická dávka. Jaterní nádory nejpravděpodobněji souvisí s
indukcí enzymů specifickou pro hlodavce. Četnost benigních fibroadenomů mammy pozorovaná u
potkanů byla zvýšená u vysokých expozicí (60násobek expozice terapeutické dávky), ale zůstala ve
stejných rozmezích jako u kontrol.

Farmakologické studie bezpečnosti neprokázaly účinek agomelatinu na hERG (human Ether à-go-go
Related Gene) proud nebo na akční potenciál Purkyňových buněk u psů. Agomelatin neprokázal
prokonvulzivní vlastnosti u myší a potkanů při dávkách až do 128 mg/kg aplikovaných
intraperitoneálně.

Nebyly pozorovány žádné účinky agomelatinu na chování mláďat, na zrakové a reprodukční funkce.
Byly zaznamenány mírné na dávce nezávislé poklesy tělesné hmotnosti v závislosti na
farmakologických vlastnostech a zanedbatelné vlivy na mužský reprodukční systém bez poškození
reprodukční schopnosti.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mikrokrystalická celulosa
Mannitol
Povidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Krospovidon
Natrium-stearyl-fumarát
Magnesium-stearát
Kyselina stearová

Potahová vrstva:
Hypromelosa
Makrogol
Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek
nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC/Al)
Velikost balení: 28, 30, 56, 84 a 98 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

30/039/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 4.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).