Lacosamide fresenius kabi

Absorpce


Po intravenózním podání je Cmax dosaženo na konci infuze. Plazmatická koncentrace se zvyšuje úměrně s
dávkou po perorálním (100-800 mg) a intravenózním (50-300 mg) podání.

Distribuce

Distribuční objem je přibližně 0,6 l/kg. Lakosamid se váže na plazmatické proteiny z méně než 15 %.

Biotransformace

95 % dávky se vylučuje močí jako lakosamid a metabolity. Metabolismus lakosamidu nebyl zcela
charakterizován.
Hlavními sloučeninami vylučovanými močí jsou nezměněný lakosamid (přibližně 40 % dávky)
a jeho O-desmethyl metabolit méně než 30 %.
Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, ale u některých subjektů
byla detekována pouze v malých množstvích (0-2 %) v lidské plazmě. V moči bylo nalezeno malé
množství (0,5-2 %) dalších metabolitů.
Údaje in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-desmethyl
metabolitu, ale hlavní přispívající izoenzym nebyl in vivo potvrzen. Nebyl pozorován žádný klinicky
významný rozdíl v expozici lakosamidu při srovnání jeho farmakokinetiky u rychlých metabolizátorů
(EM, s funkčním CYP2C19) a pomalých metabolizátorů (PM, postrádající funkční CYP2C19). Kromě
toho interakční studie s omeprazolem (inhibitor CYP2C19) neprokázala žádné klinicky významné změny
v plazmatických koncentracích lakosamidu, což naznačuje, že význam této cesty je malý. Plazmatická
koncentrace O-desmethyl-lakosamidu je přibližně 15 % koncentrace lakosamidu v plazmě. Tento hlavní
metabolit nemá žádnou známou farmakologickou aktivitu.

Eliminace
Lakosamid je primárně eliminován ze systémové cirkulace renální exkrecí a biotransformací. Po
perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % podané
radioaktivity nalezeno v moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a konstantní v čase, s nízkou intra- a interindividuální
variabilitou. Po podávání dvakrát denně je ustálených plazmatických koncentrací dosaženo po 3 dnech.
Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem přibližně 2.

Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se blíží rovnovážným koncentracím srovnatelným s perorálním
podáváním 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
Klinické studie ukazují, že pohlaví nemá klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace lakosamidu.

Porucha funkce ledvin
AUC lakosamidu se ve srovnání se zdravými jedinci zvýšila přibližně o 30 % u pacientů s lehkou a
středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 60 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a pacientů s
terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím hemodialýzu, zatímco hodnota Cmax nebyla ovlivněna.

Lakosamid je účinně odstraněn z plazmy hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC lakosamidu
sníží přibližně o 50 %. Proto se po hemodialýze doporučuje doplnění dávky (viz bod 4.2). Expozice O-
desmethyl metabolitu byla několikanásobně zvýšena u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou
funkce ledvin. Při absenci hemodialýzy u pacientů s terminálním onemocněním ledvin byly hladiny
zvýšeny a během 24hodinového odběru vzorků neustále stoupaly. Není známo, zda by zvýšená expozice
metabolitu u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin mohla způsobit nežádoucí účinky, ale nebyla
zjištěna žádná farmakologická aktivita metabolitu.

Porucha funkce jater

Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace
lakosamidu (přibližně o 50 % vyšší AUCnorm). Vyšší expozice byla částečně způsobena sníženou funkcí
ledvin u studovaných subjektů. Odhaduje se, že snížení nerenální clearance u pacientů ve studii vede ke
zvýšení AUC lakosamidu o 20 %. Farmakokinetika lakosamidu nebyla hodnocena u těžké poruchy funkce
jater (viz bod 4.2).

Starší pacienti (nad 65 let)
Ve studii se staršími muži a ženami zahrnující 4 pacienty ve věku > 75 let byla AUC přibližně o 30 resp.
50 % vyšší ve srovnání s mladými muži, což bylo částečně způsobenou nižší tělesnou hmotností. Rozdíl
normalizovaný na tělesnou hmotnost je 26 resp. 23 %. Byla také pozorována zvýšená variabilita expozice.
Renální clearance lakosamidu byla v této studii u starších pacientů pouze mírně snížena.
Obecné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud to není indikováno sníženou funkcí ledvin (viz bod
4.2).

Pediatrická populace
Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze
využívající údaje o plazmatické koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti placebem
kontrolovaných, randomizovaných klinických studii a pěti otevřených studií u 1655 dospělých a
pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u dospělých, 7 u
pediatrických pacientů a 1 studie se týkala smíšené populace. Podávané dávky lakosamidu se pohybovaly
od 2 do 17,8 mg/kg/den při příjmu dvakrát denně a nepřekročily 600 mg/den.

Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u dětí s tělesnou hmotností 10 kg, 0,81 l/h pro
děti s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h pro děti s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u dětí s tělesnou
hmotností 50 kg. Pro srovnání, plazmatická clearance byla odhadnuta na 1,74 l/h u dospělých (s tělesnou
hmotností 70 kg).

Populační farmakokinetická analýza s použitím řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS
ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty.