Komboglyze

Výsledky bioekvivalenčních studií uzdravých dobrovolníků prokázaly, že přípravek Komboglyze
tablety je bioekvivalentní jako souběžné podávání odpovídajích dávek saxagliptinu a
metformin-hydrochloridu vjednotlivých tabletách.
Následující ustanovení zohledňují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku
Komboglyze.
Saxagliptin
Farmakokinetika saxagliptinu a hlavního metabolitu saxagliptinu je podobná uzdravých dobrovolníků
a pacientů sdiabetem2. typu.
Absorpce
Saxagliptin je po perorálním podání na lačno rychle absorbován. Maximální sérové koncentrace saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu jsou dosaženy za 2 resp. 4hodiny cmaxa AUC pro saxagliptin a hlavní metabolit se proporcionálně zvyšují sdávkou saxagliptinu a tato
závislost byla pozorována vdávkách až 400mg. Po podání jednotlivé perorální dávky saxagliptinu
5mg zdravým dobrovolníkům byla průměrná hodnota AUC vplazmě 78ng.h/ml, resp. 214ng.h/ml
pro saxagliptin, resp. hlavní metabolit. Odpovídající sérové koncentrace pro cmaxbyly 24ng/ml, resp.
47ng/ml. Intraindividuální koeficienty variability pro cmaxa AUC saxagliptinu byly menší než 12%.
Inhibice aktivity DPP-4 vplazmě po dobu nejméně 24hodin po perorálním podání saxagliptinu je
dána vysokou účinností, vysokou afinitou a prodlouženou vazbou na aktivní místo.
Interakce spotravou
Uzdravých dobrovolníků má potrava relativně malý vliv na farmakokinetiku saxagliptinu. Podání
spolu sjídlem zvýšila o27% ve srovnání spodáním na lačno. Doba kdosažení maximální koncentrace cmax prodloužila oasi 0,5hodiny při podání sjídlem ve srovnání spodáním na lačno. Tyto změny nebyly
považovány za klinicky významné.
Distribuce
Vazba saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu vlidském séru na proteiny vpodmínkách invitroje
zanedbatelná. Nepředpokládá se, že změny koncentrací proteinů krve při různých onemocněních, např.
porucha funkceledvin nebo jater, ovlivňují chování saxagliptinu vorganizmu.
Biotransformace
Biotransformace saxagliptinu je primárně zprostředkována cytochromem P450 3A4/5 Hlavní metabolit saxagliptinu je též selektivní reverzibilní kompetitivní inhibitor DPP-4,spoloviční
účinností ve srovnání se saxagliptinem.
Eliminace
Průměrný plazmatický terminální poločas resp. 3,1hodiny a průměrná hodnota t1/2 inhibice plazmatické DPP-4 je 26,9hodiny. Saxagliptin je
vylučován ledvinami a játry. Po podání jednotlivé dávky 50mg 14C-saxagliptinu bylo vmoči
detekováno 24%, resp. 36%, resp. 75% dávky jako saxagliptin, resp. hlavní metabolit, resp. celková
radioaktivita. Průměrná renální clearance saxagliptinu odhadovaná glomerulární filtrační rychlost renální sekreci. Hodnoty renální clearance pro hlavní metabolit byly srovnatelné shodnotou
glomerulární filtrační rychlosti. Celkem 22% radioaktivity bylo nalezeno ve stolici, což reprezentuje
podíl saxagliptinu, který se vylučuje do žluči a/nebo nevstřebané léčivo zgastrointestinálního traktu.
Linearita
Hodnoty cmax a AUC saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu se proporcionálně zvyšují sdávkou
saxagliptinu. Po opakovaném podání jednou denně vjakékoliv dávce nebyla pozorována kumulace
saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu. Nebyla pozorována závislost clearance saxagliptinu a jeho
hlavního metabolitu na dávce a na čase po 14denním podávání saxagliptinu jednou denně vdávkovém
rozmezí 2,5mg až 400mg.
Zvláštní populace pacientů
Porucha funkceledvin
Byla provedena jednodávková otevřená studie hodnotící farmakokinetiku saxagliptinu vdávce 10mg
ujedinců srůzným stupněm chronicképoruchy funkceledvin ve srovnání sjedinci snormální funkcí
ledvin. Studie zahrnovala pacienty sporuchou funkce ledvin klasifikovanou na základě clearance
kreatininu jakolehkou saxagliptinu byla 1,2; 1,4; resp. 2,1krát vyšší a expozice BMS-510849 byla 1,7; 2,9; resp. 4,5krát vyšší
než expozice pozorovaná ujedinců snormální funkcí ledvin.
Porucha funkcejate
Upacientů slehkou funkce jaterBMS–510849 byla o22%, 7%, resp. 33% nižší než uzdravých jedinců.
Starší pacienti Starší pacienti dávku tohoto léčivého přípravku pouze na základě věku.
Metformin
Absorpce
Po perorálním podání metforminu je tmaxdosaženo vprůběhu 2,5hodiny. Absolutní biologická
dostupnost z500mg tablet smetforminem je uzdravých jedinců 50-60%. Po perorálním podání tvoří
neabsorbovaná frakce ve stolici 20-30% dávky.
Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že
farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při obvyklých dávkách metforminu a obvyklých
dávkových schématech je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací vprůběhu 24-48hodin a
jsou obvykle nižší než 1μg/ml. Vkontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální
plazmatické koncentrace Interakce spotravou
Potrava snižuje rozsah a mírně oddaluje absorpci metforminu. Po podání dávky 850mg byla
maximální plazmatická koncentrace nižší o40%, AUC menší o25% a čas do dosažení maximální
plazmatické koncentrace prodloužen o35minut. Klinická relevance těchto zjištění není známa.
Distribuce
Vazba na bílkoviny plazmy je zanedbatelná. Metformin se rozděluje do erytrocytů. Maximální
koncentrace vkrvi je nižší než maximální koncentrace vplazmě a je dosahována vpřibližně stejnou
dobu. Červené krvinky velmi pravděpodobně představují sekundární distribuční prostor. Průměrná
hodnota Vdkolísá vrozmezí 63-276l.
Biotransformace
Metformin se vylučuje vnezměněné formě do moči. Ulidí nebyly identifikovány žádné metabolity.
Eliminace
Renální clearance metforminu je >400ml/min, což svědčí oeliminaci glomerulární filtrací a tubulární
sekrecí. Po podání perorální dávky je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5hodiny.
Pokud je přítomna poruchafunkce ledvin, renální clearance se snižuje úměrně clearance kreatininu,
prodlužuje se eliminační poločas a dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací metforminu.