Kisqali

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EF
Mechanismus účinku

Ribociklib je selektivní inhibitor cyklin-dependentní kinázy testech 50% inhibiční koncentrace aktivovány po navázání na D-cykliny a hrají zásadní roli v signalizační kaskádě, která vede k progresi
buněčného cyklu a buněčné proliferaci. Komplex cyklin D-CDK4/6 reguluje progresi buněčného
cyklu pomocí fosforylace retinoblastomového proteinu
Ribociklib snižoval fosforylaci pRb in vitro vedoucí k zástavě fáze G1 buněčného cyklu a redukoval
proliferaci buněk v buněčných liniích karcinomu prsu. Léčba monoterapií ribociklibem vedla in vivo
k regresi nádoru, která korelovala s inhibicí fosforylace pRb.

V in vivo studiích užívajících xenograftový model estrogen-receptor pozitivního karcinomu prsu
získaného od pacientky měla kombinace ribociklibu a antiestrogenů vynikající inhibici růstu nádoru s trvalou regresí nádoru a zpožděným opětovným růstem nádoru po
ukončení dávkování ve srovnání s jednotlivými látkami v monoterapii. Navíc byla hodnocena in vivo
protinádorová aktivita ribociklibu v kombinaci s fulvestrantem u imunodeficientních myší nesoucích
lidský xenograft karcinomu prsu ZR751 ER+ a kombinace s fulvestrantem vedla k úplné inhibici růstu
nádoru.

Při testování v panelu buněčných linií karcinomu prsu se známým ER stavem se ribociklib ukázal být
účinnější u ER+ buněčných linií karcinomu prsu než u ER- linií. V dosud testovaných preklinických
modelech byl pro aktivitu ribociklibu požadován nepoškozený pRb.

Srdeční elektrofyziologie
Pro hodnocení účinku ribociklibu na QT interval pacientek s pokročilým karcinomem byly
shromážděny výsledky tří po sobě jdoucích sériových měření EKG po užití jedné dávky a v ustáleném
stavu. Farmakokineticko-farmakodynamická analýza zahrnovala celkem 997 pacientek léčených
ribociklibem v dávkách mezi 50 až 1200 mg. Analýza naznačovala, že ribociklib způsobuje
prodloužení QT intervalu závislé na dávce. Odhadovaná průměrná změna QTcF oproti výchozí
hodnotě pro 600 mg přípravku Kisqali byla 22,0 ms 23,7 ms srovnání s 34,7 ms
Klinická účinnost a bezpečnost

Studie CLEE011A2301 Kisqali byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické
klinické studii fáze III v léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HER2-negativním
pokročilým karcinomem prsu, které nedostávaly žádnou předchozí léčbu kvůli pokročilému
onemocnění v kombinaci s letrozolem versus letrozol v monoterapii.

Celkem 668 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Kisqali v dávce
600 mg a letrozolem jaterních a/nebo plicních metastáz výchozí charakteristiky onemocnění byly vyvážené a srovnatelné mezi studijními rameny. Kisqali byl
podáván perorálně v dávce 600 mg denně 21 po sobě jdoucích dnů, následovaných 7 dny bez léčby
v kombinaci s letrozolem v dávce 2,5 mg jednou denně po dobu 28 dnů. Během studie nebo při
progresi onemocnění nebylo pacientkám povoleno přestoupit z placeba na přípravek Kisqali.

Pacientky zařazené v této studii měly medián věku 62 let pacientek bylo ve věku 65 let a starších, včetně 69 pacientek starších 75 let. Zařazené pacientky byly
bělošky stav 0 nebo 1. V rameni s přípravkem Kisqali před vstupem do studie dostávalo 46,6 % pacientek
neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii a 51,3 % dostávalo antihormonální neoadjuvantní nebo
adjuvantní terapii. Celkem 34,1 % pacientek mělo onemocnění de novo, 22,0 % pacientek mělo
onemocnění pouze kostí a 58,8 % pacientek mělo viscerální onemocnění. Pacientky s předchozí
před randomizací.

Primární analýza
Primární cílový parametr studie byl splněn při plánované průběžné analýze provedené po zpozorování
80 % příhod cílového parametru přežití bez progrese základě hodnocení zkoušejícím v celkové populaci zaslepeným nezávislým centrálním radiologickým hodnocením.

Výsledky účinnosti prokázaly v celkové analýze statisticky významné zlepšení PFS u pacientek
užívajících přípravek Kisqali plus letrozol ve srovnání s pacientkami užívajícími placebo plus letrozol
0,00000329
Údaje o globálním zdravotním stavu/kvalitě života neukázaly žádné relevantní rozdíly mezi ramenem
s léčbou přípravkem Kisqali plus letrozolem a placebem plus letrozolem.

Čerstvější aktualizace údajů o účinnosti v tabulkách 8 a 9.

Medián PFS byl 25,3 měsíců letrozol a 16,0 měsíců odhadnuto, že ve 24 měsících léčby je 54,7 % pacientek užívajících ribociklib plus letrozol bez
progrese onemocnění ve srovnání s 35,9 % pacientek ve skupině s placebem plus letrozolem.

Tabulka 8 MONALESA-2 - Výsledky účinnosti zkoušejícím
Aktualizovaná analýza
Kisqali plus letrozol
n=Placebo plus letrozol
n=Přežití bez progrese
Medián PFS [měsíce] Poměr rizik p-hodnotaa 9,63×10-CI=interval spolehlivosti; n=počet pacientek
ap-hodnota je získaná z jednostranného stratifikovaného log-rank testu.

Obrázek 1 MONALESA-2 - Kaplan-Meierův odhad PFS na základě hodnocení zkoušejícím –






Cenzorováno Ribociklib Placebo Počet případů - Ribociklib: 140, Placebo: Poměr rizik = 0,568; 95% CI [0,457; 0,704]
Kaplan-Meierův odhad - Ribociklib: 25,3 měsíců; Placebo: 16,0 měsíců
Log rank p-hodnota = 9,63*10^ Počet pacientek v riziku
Měsíce 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Ribociklib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 Placebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 Čas Pravděpodobnost přežití bez příhody


Série PFS analýz předem specifikovaných podskupin byla provedena na základě prognostických
faktorů a základních charakteristik k výzkumu interní konzistence léčebného efektu. Snížení rizika
progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch skupiny léčené přípravkem Kisqali plus letrozolem bylo
pozorováno u všech pacientek v jednotlivých podskupinách dle věku, rasy, předchozí adjuvantní nebo
neoadjuvantní chemoterapie nebo hormonální terapie, jaterního a/nebo plicního postižení a
metastazujícího onemocnění omezeného na kosti. Toto bylo zřejmé u pacientek s jaterními nebo
plicními metastázami 24,8 měsíců v rameni přípravku Kisqali plus letrozol versus 13,4 měsíců v rameni pouze s letrozolemnebo bez jaterních a/nebo plicních metastáz versus 18,2 měsíců
Aktualizované výsledky pro celkovou odpověď a celkový klinický přínos jsou zobrazeny v tabulce 9.

Tabulka 9 MONALEESA-2 - Výsledky účinnosti zkoušejícím
Analýza Kisqali + letrozol
Placebo + letrozol
p-hodnotac
Soubor pro celkovou
analýzu
n=334 n=334
Celkový podíl odpovědí
na léčbua
42,5 přínosb
79,9 onemocněním
n=257 n=245
Celkový podíl odpovědí
na léčbua
54,5 přínosb
80,2 odpovědí
b CBR: Celkový klinický přínos = podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí stabilní onemocnění nebo neúplná odpověď/Neprogresivní onemocnění ≥ 24 týdnůc p-hodnoty jsou získané z jednostranného Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu


Konečná analýza celkového přežití Výsledky konečné analýzy OS v celkové populaci ve studii jsou uvedeny v tabulce 10 a na obrázku 2.

Tabulka 10 MONALEESA-2 – Výsledky účinnosti
Celkové přežití, celková
populace ve studii
Kisqali + letrozole
n=Placebo + letrozole
n=Počet příhod – n [%] 181 Medián OS [měsíce] CI63,9 Poměr rizika p-hodnotab 0,Poměr OS bez příhod,
24 měsíců 86,6 60 měsíců 52,3 72 měsíců 44,2 CI=interval spolehlivosti
a Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Coxova PH modelu
b p-hodnota je získaná z jednostranného stratifikovaného log-rank testu účinnost
Obrázek 2 MONALEESA-2 - Kaplan-Meierův odhad OS v celkové populaci dat 10. června 2021




















Log-rank test a Coxův PH model jsou stratifikovány podle jaterních a/nebo plicních metastáz podle IRT.
Jednostranná p-hodnota se získá ze stratifikovaného log-rank testu.


Pravděpodobnost přežití bez příhody


Cenzorováno Ribociklib Placebo Počet případů Ribociklib: 181, Placebo: Poměr rizik= 0,765 95% CI [0,628; 0,932]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: 63,9 měsíců
Placebo: 51,4 měsíců
Log-rank p-hodnota = 0,Čas Počet pacientek v riziku
Čas Ribociklib
Placebo
Studie CLEE011E2301 Přípravek Kisqali byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,
multicentrické klinické studii fáze III v léčbě pre- a perimenopauzálních žen s hormonálně pozitivním,
HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu v kombinaci s NSAI nebo tamoxifenem plus
goserelinem versus placebo v kombinaci s NSAI nebo tamoxifenem plus goserelinem. Pacientky
ve studii MONALEESA-7 nedostávaly žádnou předchozí hormonální léčbu pokročilého karcinomu
prsu.

Celkem 672 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Kisqali v dávce
600 mg plus NSAI/tamoxifen plus goserelin goserelin onemocnění byly vyvážené a srovnatelné mezi rameny studie. Přípravek Kisqali byl podáván
perorálně v dávce 600 mg denně 21 po sobě jdoucích dnů, následovaných 7 dny bez léčby
v kombinaci s NSAI jednou denně po dobu 28 dnů a goserelinem onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Během studie nebo při progresi onemocnění nebylo
pacientkám povoleno přestoupit z placeba na přípravek Kisqali. Rovněž nebylo povoleno zaměňování
hormonálních partnerů v kombinaci.

Pacientky zařazené do této studie měly medián věku 44 let mladších 40 let. Většina pacientek byly bělošky téměř všechny pacientky dostávalo před vstupem do studie 14 % chemoterapii pro metastazující onemocnění, 32,6 % dostávalo
adjuvantní chemoterapii a 18,0 % neoadjuvantní chemoterapii; 39,6 % dostávalo adjuvantní a 0,7 %
neoadjuvantní hormonální terapii. Ve studii E2301 mělo 40,2 % pacientek de novo metastazující
onemocnění, 23,7 % mělo onemocnění pouze kostí a 56,7 % mělo viscerální onemocnění.

Primární cílový parametr studie byl dosažen při prvotní analýze provedené po 318 událostech cílového
parametru přežití bez progrese zkoušejícím v celkové populaci podpořeny výsledky PFS na základě zaslepeného nezávislého centrálního radiologického hodnocení.
Medián délky sledování byl v době primární analýzy PFS 19,2 měsíců.

V celkové populaci studie výsledky účinnosti prokázaly statisticky významné zlepšení PFS
u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin ve srovnání
s pacientkami užívajícímí placebo plus NSAI/tamoxifen plus goserelin 0,441; 0,694, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 9,83x10-8významným léčebným účinkem. Medián PFS byl 23,8 měsíců léčené přípravkem Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin a 13,0 měsíců pro pacientky užívající přípravek Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin.

Distribuce PFS je znázorněna Kaplan-Meierovou křivkou pro PFS na obrázku 3.

Obrázek 3 MONALEESA-7 - Kaplan-Meierův odhad PFS v celkové populaci na základě
hodnocení zkoušejícím



Výsledky PFS, založené na zaslepeném nezávislém centrálním radiologickém hodnocení náhodně
vybrané podskupiny přibližně 40 % randomizovaných pacientek, potvrzovaly primární výsledky
účinnosti podle hodnocení zkoušejícím
V době primární analýzy PFS nebyly údaje o celkovém přežití při 89 CI: 0,601; 1,396]
Celkový podíl odpovědí na léčbu v rameni s přípravkem Kisqali 95% CI: 24,8; 34,6, p=0.00098s přípravkem Kisqali 64,8:74,6, p=0,002
V analýze předem určené podskupiny 495 pacientek, které užívaly přípravek Kisqali nebo placebo
v kombinaci s NSAI plus goserelin, byl medián PFS 27,5 měsíců s přípravkem Kisqali plus NSAI a 13,8 měsíců NSAI [HR: 0,569; 95% CI: 0,436; 0,743]. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 11 a Kaplan-
Meierovy křivky pro PFS jsou zobrazeny na obrázku 4.

Tabulka 11 MONALEESA-7 - Výsledky účinnosti
Kisqali plus NSAI
plus goserelin
n=Placebo plus NSAI
plus goserelin
n=Přežití bez progrese a
Medián PFS [měsíce] Poměr rizik CI=interval spolehlivosti; n=počet pacientek; NE = nehodnotitelné.
a PFS na základě radiologického hodnocení zkoušejícími

Čas Pravděpodobnost přežití bez příhody


Cenzorováno Ribociklib Placebo Počet případů Ribociclib: 131, Placebo: Poměr rizik= 0,553 95% CI [0,441; 0,694]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: 23,8 měsíců
Placebo: 13,0 měsíců
Log rank p-hodnota = 9,83*10^Počet pacientek v riziku
Měsíce Ribociklib
Placebo
Obrázek 4 MONALESA-7 – Kaplan-Meierův odhad PFS na základě hodnocení zkoušejícím u
pacientek, které užívaly NSAI



Výsledky účinnosti pro celkový výskyt odpovědí na léčbu základě hodnocení zkoušejícími podle kritérií RECIST v1.1 jsou zobrazeny v tabulce 12.

Tabulka 12 MONALEESA-7 - Výsledky účinnosti zkoušejícím u pacientek, které užívaly NSAI

Analýza Kisqali plus NSAI plus
goserelin
Placebo plus NSAI plus
goserelin
Soubor pro celkovou analýzu n=248 n=Celkový výskyt odpovědí na
léčbu 39,1 Celkový klinický přínos Pacientky s měřitelným
onemocněním
n=192 n=Celkový výskyt odpovědí na
léčbua
50,5 Celkový klinický přínosb 81,8 aORR: podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí
bCBR: podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí neúplná odpověď/Stav bez progrese ≥ 24 týdnů
Výsledky v podskupině užívající přípravek Kisqali plus NSAI byly konzistentní napříč podskupinami
definovanými věkem, rasou, předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapií nebo hormonální
terapií, postižením jater a/nebo plic a metastatickým onemocněním pouze kostí.

Pokročilejší výsledky celkového přežití v tabulce 13 a na obrázcích 5 a 6.

Ve druhé analýze celkového přežití byl dosažen klíčový sekundární cílový parametr prokazující
statisticky významné zlepšení OS.

Pravděpodobnost přežití bez příhody


Čas Cenzorováno Ribociklib Placebo Počet případů Ribociklib: 92, Placebo: Poměr rizik= 0,569 95% CI [0,436; 0,743]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: 27,5 měsíců
Placebo: 13,8 měsíců
Počet pacientek v riziku
Měsíce Ribociklib
Placebo
Tabulka 13 MONALEESA 7 - Výsledky účinnosti 2018
Aktualizované výsledky 2018Celkové přežití, celková
populace ve studii
Kisqali 600 mg
n=Placebo
n=Počet případů – n [%] 83 Medián OS [měsíce] Poměr rizik p-hodnotaa 0,Celkové přežití, NSAI
podskupina
Kisqali 600 mg
n=Placebo
n=Počet případů – n [%] 61 Medián OS [měsíce] Poměr rizik CI=interval spolehlivosti, NE= nehodnotitelné, n=počet pacientek;
ap-hodnota je získaná z jednostranného stratifikovaného log-rank testu jaterních a/nebo plicních
metastáz, pro pokročilá onemocnění před chemoterapií, endokrinní partner IRT interaktivní odpovědi
Obrázek 5 MONALEESA-7 – Kaplan-Meierův odhad analýzy celkového přežití sběru dat 30. listopadu 2018

Log-rank test a Coxův model jsou stratifikovány z jaterních a/nebo plicních metastáz, pro pokročilá onemocnění
před chemoterapií, endokrinní partner IRT.

Pravděpodobnost přežití bez příhody

Cenzorováno Ribociklib Placebo Počet případů Ribociklib: 83, Placebo:
Poměr rizik = 0,712 95% CI [0,535; 0,948]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: NE
Placebo: 40,9 měsíců
Log-rank p-hodnota = 0,Čas Čas Placebo
Obrázek 6 MONALEESA-7 – Kaplan-Meierův odhad analýzy celkového přežití u pacientek s
NSAI


Poměr rizik je založen na nestratifikovaném Coxově modelu.

V celkové studované populaci byla pravděpodobnost progrese do další fáze terapie nebo úmrtí nižší u pacientek, které ve studii dostávaly ribociklib oproti pacientkám v rameni s placebem s HR
0,692 placebem, ve skupině s ribiciklibem toho nebylo dosaženo byly pozorovány pro podskupinu NSAI s HR 0,660
Studie CLEE011F2301 Přípravek Kisqali byl hodnocen v 2:1 randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,
multicentrické klinické studii fáze III u 726 postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HERnegativním pokročilým karcinomem prsu, které nedostávaly žádnou nebo dostávaly pouze jednu
předchozí hormonální léčbu v kombinaci s fulvestrantem versus fulvestrant v monoterapii.

Pacientky zařazené v této studii měly medián věku 63 let pacientek bylo starších 65 let včetně 13,8 % pacientek starších 75 let. Zařazené pacientky byly bělošky
výkonnostní stav 0 nebo 1. V této studii byly zahrnuty pacientky první a druhé linie mělo de novo metastazující onemocněníadjuvantní a 13,1 % neoadjuvantní chemoterapii, zatímco 58,5 % dostávalo adjuvantní a 1,4 %
neoadjuvantní hormonální terapii a 21 % dostávalo předchozí hormonální terapii pro pokročilý
karcinom prsu. Ve studii F2301 mělo 21,2 % onemocnění pouze kostí a 60,5 % mělo viscerální
onemocnění.


Pravd
ěpodobnost přežití bez příhody


Cenzorováno Ribociklib Placebo Počet případů Ribociklib: 61, Placebo:
Poměr rizik = 0,699 95% CI [0,501; 0,976]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: NE
Placebo: 40,7 měsíců
Čas Čas Placebo
Prvotní analýza
Primární cílový parametr studie byl dosažen při prvotní analýze provedené po 361 událostech cílového
parametru přežití bez progrese za použití kritérií RECIST v1.1. na základě hodnocení zkoušejícím v
celkové populaci délky sledování do další analýzy byl v době primární analýzy PFS 20,4 měsíců.

Primární výsledky účinnosti prokázaly v celkové analýze statisticky významné zlepšení PFS
u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus fulvestrant ve srovnání s pacientkami užívajícími
placebo plus fulvestrant stratifikovaného log-rank testu 4,1x10-7nebo úmrtí ve prospěch ramene s přípravkem Kisqali plus fulvestrant.

Primární výsledky účinnosti byly podpořeny náhodným centrálním šetřením 40% části podskupiny
prostřednictvím zaslepeného nezávislého centrálního radiologického hodnocení 95% CI: 0,345; 0,703
Podrobná aktualizace PFS byla provedena v období druhé interim analýzy OS a aktualizované
výsledky PFS na celkové populaci a v podskupinách založených na předchozí hormonální terapii jsou
uvedeny v tabulce 14 a Kaplan-Meierově křivce na obrázku 7.

Tabulka 14 MONALEESA-3 zkoušejícími
Kisqali plus fulvestrant
n=Placebo plus fulvestrant
n=Přežití bez progrese v celkové populaci studie
Počet případů- n [%] 283 Medián PFS [měsíce] Poměr rizik Podskupina v první linii léčbya Kisqali plus fulvestrant
n=Placebo plus fulvestrant
n=Počet případů- n [%] 112 Medián PFS [měsíce] Poměr rizik Podskupina ve druhé linii
léčby nebo s časným relapsemb
Kisqali plus fulvestrant
n=Placebo plus fulvestrant
n=Počet případů- n [%] 167 Medián PFS [měsíce] Poměr rizik CI= interval spolehlivosti
a pacientky s de novo pokročilým karcinomem prsu bez předchozí hormonální terapie a pacientky s
relapsem po 12 měsících b pacientky s relapsem onemocnění během adjuvantní terapie nebo během 12 měsíců
stavu onemocnění.

Obrázek 7 MONALESA-3 zkoušejícím

















Výsledky účinnosti pro celkový výskyt odpovědí na léčbu na základě hodnocení zkoušejícími podle kritérií RECIST v1.1 jsou zobrazeny v tabulce 15.

Tabulka 15 MONALEESA-3 - Výsledky účinnosti zkoušejícím
Analysis Kisqali plus fulvestrant
Placebo plus fulvestrant
Soubor pro celkovou analýzu n=484 n=Celkový výskyt odpovědí na
léčbu 32,4 Celkový klinický přínos Pacientky s měřitelným
onemocněním
n=379 n=Celkový výskyt odpovědí na
léčbua
40,9 Celkový klinický přínosb 69,4 a ORR: podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí
b CBR: podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí neúplná odpověď/Stav bez progrese onemocnění ≥ 24 týdnů
Poměry rizik založené na analýze předem vymezené podskupiny pacientek léčených přípravkem
Kisqali plus fulvestrantem vykázaly konzistentní benefit napříč různými podskupinami včetně věku,
předchozí léčby chemoterapie nebo hormonální terapie, jaterního a/nebo plicního postižení a metastazujícího
onemocnění omezeného pouze na kosti.

Analýza OS
Ve druhé analýze celkového přežití byl dosažen klíčový sekundární cílový parametr prokazující
statisticky významné zlepšení OS.

Konečné výsledky analýzy OS studované v celkové populaci studie a v podskupinách jsou uvedeny
v tabulce 16 a na obrázku 8.

Počet případů Ribociklib+Fulvestrant: 283, Placebo+Fulvestrant: Poměr rizik = 0,95% CI [0,488; 0,705]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib+Fulvestrant: 20,6 měsíců
Placebo+Fulvestrant: 12,8 měsíců
Cenzorováno Ribociklib+Fulvestrant Placebo+Fulvestrant 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 Placebo
Ribokiclib 484 403 364 346 323 305 282 258 239 225 205 198 181 174 159 156 149 127 92 65 29 11 4 0 2 195 168 156 144 134 116 106 98 88 82 68 62 59 51 47 45 41 21 13 2 1 Čas Pravděpodobnost přežití bez příhody
Tabulka 16 MONALEESA-3 3. června 2019

Kisqali plus fulvestrant

Placebo plus fulvestrant

Celková populace n=484 n=Počet případů - n [%] 167 Medián OS [měsíce] CIHR p-hodnotab 0,Podskupina v první linii
léčby n=237 n=Počet případů - n [%] 63 HR Podskupina ve druhé linii
léčby nebo s časným
relapsem
n=237 n=Počet případů - n [%] 102 HR NE = nehodnotitelné
a Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Coxova modelu plicních a/nebo jaterních metastáz, po
předchozí hormonální léčbě.
b Jednostranná p-hodnota je stanovena ze stratifikovaného log-rank testu plicních a/nebo jaterních
metastáz, po předchozí hormonální léčbě IRT. P-hodnota je jednostranná a porovnává se s prahovou
hodnotou 0,01129 stanovenou pomocí funkce dle Lan-DeMets hladinu významnosti 0,025.
c Poměr rizik je získán z nestratifikovaného Coxova modelu.

Obrázek 8 MONALEESA-3 sběru dat 3. června 2019















Log-rank test a Coxův model jsou stratifikovány z plicních a/nebo jaterních metastáz, pro pokročilá
onemocnění před chemoterapií a hormonální kombinační partner IRT.

Počet případů Ribociklib+Fulvestrant: 167, Placebo+Fulvestrant: Poměr rizik = 0,95% CI [0,568; 0,924]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib+Fulvestrant: NE
Placebo+Fulvestrant: 40,0 měsíců
Log rank p-hodnota = 0,Cenzorováno Ribociklib+Fulvestrant Placebo+Fulvestrant 242 233 227 223 218 213 207 199 194 187 184 174 169 159 155 147 141 134 107 64 37 14 3 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 484 470 454 444 436 428 414 402 397 389 374 365 348 334 326 309 300 287 237 159 92 41 14 2 Čas Pravděpodobnost přežití bez příhody

Placebo
Ribociklib
Doba do druhé následné terapie nebo úmrtí v celkové populaci studie delší v porovnání s ramenem s placebem 0,830]29,4 měsíců
Starší pacientky
Ze všech pacientek, které dostávaly přípravek Kisqali v klinických studiích MONALEESA-2 a
MONALEESA-3, byla reprezentativní část ve věku ≥ 65 let a ≥ 75 let mladšími pacientkami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti
přípravku Kisqali
Pacientky s poruchou funkce ledvin
Ve třech pivotních studiích ribociklibem 510 poruchou funkce ledvin a 97 nebyla zařazena žádná pacientka s těžkou poruchou funkce ledvin. Výsledky PFS byly srovnatelné u
pacientek s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin, které užívaly ribociklib v počáteční dávce
600 mg, s pacientkami s normální funkcí ledvin. Bezpečnostní profil byl obecně shodný ve všech
kohortách renálních funkcí
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Kisqali u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu u dětí viz bod 4.2