Kastel

Související s rosuvastatinem

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů: rosuvastatin je substrátem některých transportních proteinů, včetně
hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
přípravku Kastel s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným
plasmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a tabulka 1).

Cyklosporin: souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo v průměru k sedminásobnému
zvýšení hodnot AUC rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz tabulka 1). Přípravek
Kastel je u pacientů léčených cyklosporinem kontraindikován (viz bod 4.3). Souběžné podávání nemělo
vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteázy: i když přesný mechanismus interakce není znám, souběžné podávání inhibitoru
proteázy může silně zvýšit expozici rosuvastatinu (viz tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii se
zdravými dobrovolníky bylo souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou
inhibitorů proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) spojeno s přibližně trojnásobným zvýšením
AUC a sedminásobným zvýšením Cmax rosuvastatinu. O souběžném podávání rosuvastatinu a některých
inhibitorů proteázy je možné uvažovat pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky na základě očekávaného
zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a tabulka 1).

Gemfibrozil a další hypolipidemika: současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke
dvojnásobnému zvýšení Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů ze specifických interakčních studií se žádná klinicky významná interakce s fenofibrátem
neočekává, nicméně mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a
dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů ( nebo rovno 1 g/den), zvyšují riziko
myopatie při současném podávání s inhibitorem HMG-CoA reduktázy, pravděpodobně proto, že mohou
vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně.

Ezetimib: souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo u pacientů
s hypercholesterolemií k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu (viz body 4.3 a 4.4). Pokud jde o
nežádoucí účinky, nelze vyloučit farmakodynamickou interakci mezi rosuvastatinem a ezetimibem (viz
bod 4.4).

Antacida: souběžné podávání rosuvastatinu a antacidní suspenze obsahující hydroxid hlinitý a hydroxid
hořečnatý vedlo k poklesu plasmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší,
pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce se
nezkoumal.

Erythromycin: souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% snížení AUC a 30%
snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem,

Stránka 10 z
ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin špatným substrátem těchto
isoenzymů. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem
P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo
ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce.

Tikagrelor: tikagrelor může způsobit renální insuficienci a může ovlivnit vylučování rosuvastatinu
ledvinami, což zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu. V některých případech vedlo současné podávání
tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a k rhabdomyolýze. Při
současném užívání tikagreloru a rosuvastatinu se doporučuje kontrola funkce ledvin a hladiny CPK.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz také tabulka 1 dále): pokud je nutné souběžně
podávat rosuvastatin s jinými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují expozici rosuvastatinu, musí se
dávkování rosuvastatinu upravit. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC)
přibližně 2násobné nebo vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu. Maximální denní dávka
rosuvastatinu se musí upravit tak, aby pravděpodobná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při
podávání 40 mg rosuvastatinu denně podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 20mg dávka
rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10mg dávka rosuvastatinu s kombinací
ritonavir/atazanavir (3,1násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než dvojnásobně, není nutné úvodní dávku
snižovat, nicméně při zvyšování dávky rosuvastatinu nad 20 mg je potřebná opatrnost.

Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přírpavků na expozici rosuvastatinu (AUC; podle
klesající velikosti) z publikovaných klinických studií

Dvojnásobné nebo větší než dvojnásobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkovací režim interagujícího
léčiva
Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC rosuvastatinu*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevi
(400 mg-100 mg-100 mg) +
Voxilaprevir (100 mg) jednou
denně 15 dnů
10 mg, jedna dávka 7,4násobný ↑
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg
BID, 6 měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
Darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jedna dávka 5,2násobný ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dnů 5 mg, jedna dávka 3,8násobný ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg OD, 8 dnů
10 mg, jedna dávka 3,1násobný ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jedna dávka 2,7násobný ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir
150 mg/Ritonavir 100 mg
OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg, jedna dávka 2,6násobný ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg
OD, 11 dnů
10 mg, jedna dávka 2,3násobný ↑
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir
120 mg OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg
BID, 17 dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑

Stránka 11 z
Klopidogrel 300 mg nasycovací,
následovaná 75 mg po 24 hodinách
20 mg, jedna dávka 2násobný ↑
Méně než dvojnásobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkovací režim interagujícího
léčiva
Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC rosuvastatinu*
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnůí 80 mg, jedna dávka 1,9násobný ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jedna dávka 1,6násobný ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg
BID, 7 dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir
200 mg BID, 11 dnů
10 mg, jedna dávka 1,4násobný ↑
Dronedaron 400 mg BID Není k dispozici 1,4násobný ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jedna dávka 1,4násobný ↑**
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobný ↑**
Pokles AUC rosuvastatinu
Dávkovací režim interagujícího
léčiva
Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC rosuvastatinu*
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jedna dávka 20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jedna dávka 47% ↓
*Data uvedená jako xnásobná změna představují prostý poměr mezi současným podáváním a
rosuvastatinem samotným. Data uvedená jako % změny představují % rozdíl oproti rosuvastatinu
samotnému.
Zvýšení je označeno jako “↑”, pokles jako “↓”.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr
AUC = plocha po křivkou, OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně;
QID = čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/kombinace neměly na poměr AUC rosuvastatinu při současném podávání
klinicky významný vliv:
aleglitazar 0,3 mg 7 dnů podávání; fenofibrát 67 mg 7 dnů podávání TID; flukonazol 200 mg 11 dnů
podávání OD; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dnů podávání BID; ketokonazol 200 mg 7 dnů
podávání BID; rifampin 450 mg 7 dnů podávání OD; silymarin 140 mg 5 dnů podávání TID.

Vliv rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitaminu K: jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může zahájení léčby či zvýšení
dávky rosuvastatinu pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést k prodloužení protrombinového času (INR). Vysazení léčby nebo
snížení dávky rosuvastatinu může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné příslušné
monitorování INR.

Perorální kontraceptiva/hormonální substituční léčba (HRT): souběžné podávání rosuvastatinu a
perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto
zvýšení plasmatických hladin je třeba brát v úvahu při volbě dávek perorálního kontraceptiva. U subjektů
užívajících souběžně rosuvastatin a hormonální substituční léčbu nejsou farmakokinetické údaje

Stránka 12 z
k dispozici, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však
v klinických studiích podávala velkému počtu žen a byla dobře tolerována.

Další léčivé přípravky:
Digoxin: na základě údajů získaných z interakčních studií se žádná klinicky významná interakce mezi
rosuvastatinem a digoxinem neočekává.

Kyselina fusidová: interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko
myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové a statinů může
zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou
nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně
několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
léčba rosuvastatinem vysadit. Viz též bod 4.4.

Související s ramiprilem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II nebo aliskirenu je ve
srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS spojena s vyšší četností nežádoucích účinků, jako je
hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání), (viz body 4.3, 4.4 a
5.1).

Kontraindikované kombinace

Sakubitril/valsartan: současné podávání inhibitorů ACE se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno,
protože zvyšuje riziko angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem se nesmí zahajovat dokud od
poslední dávky sakubitrilu/valsartanu neuplyne 36 hodin. Sakubitril/valsartan se nesmí nasadit, dokud od
poslední dávky ramiprilu neuplyne 36 hodin.

Mimotělní terapie: mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např.
dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou pomocí dextran-sulfátu z důvodu
zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit
použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Upozornění pro použití

Soli draslíku, heparin, draslík šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě
(včetně antagonistů angiotenzinu II, trimethoprimu a ve fixní kombinaci se sulfamethoxazolem, takrolimu,
cyklosporinu): může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje pečlivé sledování hladiny draslíku
v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin): je nutno předpokládat potenciaci rizika hypotenze.

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin,),
které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit
počty krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Stránka 13 z

Soli lithia: inhibitory ACE mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Je
nutno sledovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulinu: mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat
hladinu glukosy v krvi.

Nesteroidní antiflogistika a kyselina acetylsalicylová: je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku
ramiprilu. Dále, současné podání inhibitorů ACE a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšenému
riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

Inhibitory mTOR nebo inhibitory DPP-IV: u pacientů užívajících souběžné medikace, jako jsou inhibitory
mTOR (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo vildagliptin, je možné zvýšení rizika
angioedému. Při zahajování léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Inhibitory neprilysinu (NEP): při současném podávání inhibitorů ACE a inhibitoru NEP, jako je
racekadotril, bylo hlášeno zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Sakubitril/valsartan: současné podávání inhibitorů ACE se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno,
protože zvyšuje riziko angioedému.