Kastel

Farmakoterapeutická skupina: lipidy modifikující léčiva, inhibitory HMG CoA reduktázy, jiné kombinace,
ATC kód: C10BX
Mechanismus účinku

Související s rosuvastatinem
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost
konverze 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzymu A na mevalonát, což je prekurzor cholesterolu. Primárním
místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech, čímž snižuje celkový
počet částic VLDL a LDL.

Související s ramiprilem
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje
přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor
bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské)
populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné populace.

Farmakodynamické účinky

Související s rosuvastatinem
Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDL-
cholesterol.
Rovněž snižuje ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz Tabulka 2). Rosuvastatin
rovněž snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a non-HDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 2. Odpověďna dávku u pacientů s primární hypercholesterolemií (typu IIa a IIb)
(upravená střední hodnota procentní změny výchozích hodnot)

Dávka N LDL-C Celkový-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutického účinku je dosaženo do 1 týdne po zahájení léčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo

Stránka 20 z
za 2 týdny. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo do 4 týdnů a poté se udrží.

Související s ramiprilem
Antihypertenzní vlastnosti:
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin. Maximálního účinku po perorálním podání se obvykle dosáhne během 3 až 6 hodin.
Antihypertenzní účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Srdeční selhání:
Vedle konvenční terapie pomocí diuretik a případně srdečních glykosidů, bylo prokázáno, že ramipril je
účinný u pacientů s funkčními třídami II až IV NYHA (New-York Heart Association). Léčivá látka měla
přínosné účinky na srdeční hemodynamiku (snížení plnicích tlaků v levé a pravé komoře, snížení
celkového periferního cévního odporu, zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu). Rovněž
snižoval neuroendokrinní aktivaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Související s rosuvastatinem
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií i
bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici a
pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky klinického hodnocení fáze III prokázaly, že rosuvastatin je účinný při léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (střední hodnoty výchozích hodnot LDL-C přibližně
4,8 mmol/l) s ohledem na cíle podle uznávaných pokynů Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS,
1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (<3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci rychlé titrace dávky. Všechny dávky
vykazovaly příznivý vliv na lipidové parametry a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky na 40 mg
(12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procenta (33 %) pacientů dosáhla směrné
hodnoty EAS pro hladinu LDL C (<3 mmol/l).

V otevřené studii s rychlou titrací dávky byla hodnocena odpověď 42 pacientů (včetně 8 pediatrických
pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20-40 mg. V celé
populaci se střední hodnoty hladiny LDL-C snížily o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo
randomizováno celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby
srdeční (definováno jako riziko <10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), se střední
hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale se subklinickými známkami aterosklerózy (měřením
tloušťky intima-media karotidy – CIMT), a to do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně
nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 let.

Stránka 21 z
Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT na 12 místech karotidy ve
srovnání s placebem o -0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti -0,0196; -0,0093; p<0,0001). Změna
oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamné) u rosuvastatinu oproti progresi
+0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p<0,0001) u placeba. Přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením
rizika kardiovaskulárních příhod nebyla dosud prokázána. Populace studovaná ve studii METEOR byla
charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci
pro léčbu rosuvastatinem v dávce 40 mg.

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17802 mužů (≥50 let) a žen (≥60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in Primary
Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně přiřazeni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n=8901), nebo
rosuvastatin 20 mg denně (n=8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem snížila o 45 %
(p<0,001).

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s výchozím rizikovým skóre podle
Framinghamské studie >20 % (1558 pacientů) došlo ve skupině léčené rosuvastatinem ve srovnání
s placebem k významnému snížení kombinovaného kriteria hodnocení, jímž byla kardiovaskulární smrt,
cévní mozková příhoda a infarktu myokardu (p=0,028). Absolutní snížení rizika četnosti příhod na paciento-roků bylo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p=0,193).
V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s výchozím rizikovým skóre podle
Framinghamské studie ≥5 % (9302 pacientů), (extrapolováno tak, aby byli zahrnuti i jedinci starší než
65 let) došlo ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem k významnému snížení kombinovaného
kritéria hodnocení, jímž byla kardiovaskulární smrt, cévní mozková příhoda a infarktu myokardu
(p=0,0003). Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1000 paciento-roků. Celková mortalita
se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p=0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku nežádoucí příhody. Nejčastějšími
nežádoucími příhodami, které vedly k vysazení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin; 0,2 % placebo),
bolesti břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin; 0,03 % placebo).
Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce močových cest
(8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolest zad
(7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Související s ramiprilem
Kardiovaskulární prevence/nefroprotekce
Byla provedena preventivní, placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než
9200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se
zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění
(koronární onemocnění srdce v anamnéze, cévní mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév),
anebo s diabetem mellitus a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie,
hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření
cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí
z kardiovaskulárních příčin a z důvodu cévní mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinovaných příhod).

Tabulka 3. Studie HOPE: hlavní výsledky


Stránka 22 z
Ramipril Placebo Relativní riziko
(95% interval
spolehlivosti)
Hodnota p
% %
Všichni pacienti n=4645 n=4652
Primární kombinované příhody 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,Úmrtí z kardiovaskulárních příčin 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,Cévní mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,
Sekundární cílové parametry
Úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,Potřeba revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,Hospitalizace kvůli nestabilní
angině 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Hospitalizace kvůli srdečnímu
selhání 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,Komplikace související s diabetem 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu 10 mg
k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥55 let (bez omezení
horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním
rizikovým faktorem), s normálním anebo vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% interval
spolehlivosti [3 až 40], p=0,027.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se dvěma
paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost poklesu
glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních pacientů (ve věku
18-70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči >1 a <3 g/24 h) nebo těžkou
proteinurii (≥3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií. Obě skupiny pacientů byly
prospektivně stratifikovány.

Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně ukončena
kvůli přínosu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za měsíc byla nižší při
užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) oproti -0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p=0,038. Rozdíl
mezi skupinami byl 0,34 [0,03-0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientů ve skupině
s ramiprilem dosáhlo kombinovaného sekundárního kritéria hodnocení, jímž bylo zdvojení výchozí
koncentrace kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin („end-stage of renal disease“ -
ESRD), (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině s placebem to bylo 45,5 %
pacientů (p=0,02).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů
angiotenzinu II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových

Stránka 23 z
orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů angiotenzinu II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny
ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu
Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícimi klinickými příznaky
srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až 10 dnů po
akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců byla
mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali placebo. To
znamená, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 % (95% interval
spolehlivosti [11-40 %]).

Pediatrická populace

Související s rosuvastatinem
Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie
s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5 mg, 10 mg nebo 20 mg denně nebo
placebo dětem ve věku 10 až 17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první
menstruaci) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem
podáván rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 až
13 let a přibližně 17 % ve stádiu II, 18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle
Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, resp. 44,6 %, resp 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5 mg,
resp. 10 mg, resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než
2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech hodnocené léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání
(viz bod 4.4). Tato klinická studie (n=176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve dvouleté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium
podle Tannera pacientů ve věku od 6 do 9 let (n=64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně
a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n=134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.


Stránka 24 z
Po 24 měsících léčby byla střední hodnota procentuálního snížení LDL-C stanovená metodou nejmenších
čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou -43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Pro
každou věkovou skupinu byla střední hodnota procentuálního snížení LDL-C stanovená metodou
nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL-C -43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc:
124 mg/dl) ve věkové skupině 6 až<10 let, -45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) ve
věkové skupině 10 až <14 let, a -35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl) ve věkové
skupině 14 až <18 let.

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným středním
hodnotám změn ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních lipidových a
lipoproteinových proměnných: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový
cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny byly ve
smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod
4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně oproti placebu byl studován v randomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících (ve
věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní 4týdenní
vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, fázi překřížení, která
zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou placebem, a
12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem 20 mg. Pacienti,
kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této léčbě v průběhu
celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg oproti placebu bylo pozorováno statisticky významné (p=0,005)
snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení
celkového cholesterolu (20,1 %, p=0,003), nonHDL-C (22,9 %, p=0,003) a apoB (17,1 %, p=0,024)
Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg oproti placebu bylka rovněž pozorována snížení TG, LDL-
C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-1. Snížení LDL-C po
týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba přetrvávalo po dobu
12 týdnů. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a
nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po dobu
až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii rychlé titrace dávky (viz výše) bylo procento snížení LDL-C
(21 %), celkového cholesterolu (19,2 %) a non-HDL-C (21,0 %) po 6 týdnech léčby 20 mg
rosuvastatinu po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou konzistentní s výše uvednou studií u dětí
a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit ýsledky studií
s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární
hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.pro informaci o použití v pediatrii).

Související s ramiprilem
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující 244 pediatrických
pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6 až16 let dostávali pacienti buď nízkou,
střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu odpovídající

Stránka 25 z
rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období
podávání ramiprilu nebylo dosaženo kritéria hodnocení, jímž bylo snížení systolického krevního tlaku, ale
při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu vykázaly u dětí
s potvrzenou hypertenzí významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku.

Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie
zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku u 218 pediatrických pacientů ve věku
6-16 let (75 % s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky, systolický i diastolický, vykázaly mírný
rebound, ale statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené
dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg až 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg až 10 mg); vysoká dávka
(5 mg až 20 mg)] v závislosti na hmotnosti. Ramipril u studované pediatrické populace nevykazoval
lineární odpověď na dávku.