Juluca

Juluca je bioekvivalentní k 50mg tabletě dolutegraviru a 25mg tabletě rilpivirinu podaným spolu
s jídlem.

Farmakokinetika dolutegraviru je podobná u zdravých osob a jedinců nakažených HIV. Variabilita
farmakokinetiky dolutegraviru je nízká až střední. Ve studiích fáze I u zdravých dobrovolníků byly
CVb% mezi jedinci u AUC a Cmax mezi ~ 20 až 40 % a u Cτ mezi 30 až 65 % ve všech studiích.
Variabilita farmakokinetiky dolutegraviru mezi jedinci byla vyšší u jedinců nakažených HIV oproti
zdravým dobrovolníkům. Variabilita u jedné osoby jedinci.

Farmakokinetické vlastnosti rilpivirinu byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u dosud
neléčených dospělých pacientů nakažených HIV-1. Systémová expozice rilpivirinu byla obecně nižší
u pacientů nakažených HIV-1 než u zdravých dobrovolníků.

Absorpce

Dolutegravir se po perorálním podání rychle absorbuje s mediánem Tmax po podání dávky tablet 2 až
hodiny. Po perorálním podání je maximální koncentrace rilpivirinu v plazmě většinou dosaženo
během 4-5 hodin.

Přípravek Juluca je nutno užívat s jídlem, aby bylo dosaženo optimální absorpce rilpivirinu bod 4.2a vysoce tučná potrava zvýšily AUCAUCresp. vysoce tučné potravy ve srovnání se stavem nalačno. Užívání přípravku Juluca nalačno nebo
pouze s nápojem bohatým na bílkoviny může vést ke snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě, což
může potenciálně snížit terapeutický účinek přípravku Juluca.

Absolutní biologické dostupnosti dolutegraviru ani rilpivirinu nebyly stanoveny.

Distribuce

Dolutegravir se podle in vitro údajů vysoce váže farmakokinetiky v populaci je zdánlivý distribuční objem u pacientů nakažených HIV 17 l až 20 l.
Vazba dolutegraviru na bílkoviny v plazmě je nezávislá na koncentraci dolutegraviru. Podíly
koncentrace celkové radioaktivity v plné krvi a plazmě spojené s léčivem byly mezi 0,441 až 0,535,
což ukazuje na minimální spojení radioaktivity s krevními komponentami. Volná frakce dolutegraviru
v plazmě se zvyšuje při nízkých hladinách sérového albuminu u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater.

Dolutegravir je přítomen v mozkomíšním moku režimu dolutegravir plus abakavir/lamivudin byly koncentrace dolutegraviru v CSF průměrně
18 ng/ml
Dolutegravir je přítomen v mužském i ženském genitálním traktu. AUC v cervikovaginální tekutině,
cervikální tkáni a vaginální tkáni byly 6–10 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu.
AUC v semeni byla 7 % a v rektální tkáni 17 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu.

Rilpivirin se in vitro váže přibližně z 99,7 % na bílkoviny plazmy, primárně na albumin. Distribuce
rilpivirinu do jiných kompartmentů než plazma hodnocena.

Biotransformace

Dolutegravir je primárně metabolizován glukuronidací prostřednictvím UGT1A1 s nízkým podílem
CYP3A. Dolutegravir je hlavní cirkulující složkou v plazmě; eliminace nezměněné léčivé látky
ledvinami je nízká stolicí. Není známo, zda je to částečně nebo úplně způsobeno díky neabsorbované léčivé látce nebo
díky biliární exkreci glukuronidového konjugátu, který se ve střevním luminu může přeměnit na
původní látku. Třicet dva procent celkové perorální dávky se vyloučí močí, převážně ve formě
glukuronidu dolutegraviru dávky
Pokusy in vitro ukazují, že rilpivirin podléhá primárně oxidačnímu metabolismu zprostředkovanému
systémem cytochromu CYP3A.

Lékové interakce

In vitro dolutegravir nevykázal přímou inhibici nebo vykázal jen slabou inhibici enzymů cytochromu P450 CYP3A, uridindifosfátglukuronosyltransferázy BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4. In vitro neindukoval
dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se neočekává, že by
dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty důležitých enzymů
nebo transportérů
In vitro nebyl dolutegravir substrátem lidského OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT 1.

Eliminace

Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Podle analýzy farmakokinetiky v populaci je
u pacientů nakažených HIV zdánlivá clearance
Terminální eliminační poločas rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po jednorázovém perorálním podání
14C-rilpivirinu se průměrně 85 % radioaktivity objevilo ve stolici a 6,1 % v moči. Ve stolici tvořil
nezměněný rilpivirin průměrně 25 % podané dávky. V moči byly detekovány pouze stopy
nezměněného rilpivirinu
Zvláštní populace

Pediatrická populace
Ani Juluca ani kombinace dolutegraviru a rilpivirinu jako samostatných entit nebyly u pediatrické
populace studovány. Vzhledem k nedostatečným údajům nelze vydat doporučení pro dávku
u pediatrických pacientů
Farmakokinetika dolutegraviru u 10 již dříve léčených dospívajících infikovaných HIV-1 ˂ 18 let věku a s tělesnou hmotností ≥ 40 kgjednou denně vedlo k expozici dolutegraviru srovnatelné s expozicí pozorovanou u dospělých
dostávajících dolutegravir 50 mg perorálně jednou denně. Farmakokinetika byla hodnocena u 11 dětí
ve věku 6 až 12 let a ukázalo se, že 25 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností alespoň 20 kg
a 35 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg vedlo k expozicím dolutegraviru
srovnatelným s dospělými.

Farmakokinetika 25 mg rilpivirinu jednou denně u 36 dosud neléčených dospívajících infikovaných
HIV-1 pozorován vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku rilpivirinu, podobně jako tomu bylo u dospělých.

Starší pacienti
Údaje od pacientů infikovaných HIV-1 z analýzy farmakokinetiky v populaci ukázaly, že věk nemá
klinicky významný účinek na expozici dolutegraviru nebo rilpivirinu. Farmakokinetické údaje pro
jedince ˃ 65 let jsou velmi omezené.

Porucha funkce ledvin
Renální clearance nezměněné léčivé látky je minoritní cestou vylučování dolutegraviru. Studie
farmakokinetiky dolutegraviru byla provedena u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minexpozice dolutegraviru snížena o přibližně 40 %. Mechanismus tohoto snížení není znám.
Farmakokinetika rilpivirinu nebyla u osob s poruchou funkce ledvin studována.

Eliminace rilpivirinu ledvinami je zanedbatelná. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou
funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo
v terminálním stádiu ledvinového onemocnění je nutno dolutegravir/rilpivirin užívat s opatrností,
protože koncentrace rilpivirinu v plazmě mohou být zvýšeny kvůli změnám v absorpci léčiva, jeho
distribuci a/nebo metabolismu sekundárně k poruše ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin nebo v terminálním stádiu ledvinového onemocnění lze kombinaci dolutegraviru/rilpivirinu
s účinným inhibitorem CYP3A užívat pouze, pokud přínos převáží riziko. Kombinace
dolutegravir/rilpivirin nebyla studována u pacientů na dialýze. Vzhledem k tomu, že se dolutegravir
a rilpivirin silně vážou na bílkoviny plazmy, není pravděpodobné, že by je bylo možno odstranit
hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou
Porucha funkce jater
Dolutegravir i rilpivirin jsou primárně metabolizovány a vylučovány játry. Osmi jedincům se středně
těžkou poruchou funkce jater podána jednorázová dávka 50 mg dolutegraviru. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě
byla podobná, bylo u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými
kontrolami pozorováno 1,5 až 2násobné zvýšení expozice nevázanému dolutegraviru.

Ve studii s rilpivirinem srovnávající 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater s 8 kontrolními pacienty a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater s 8 kontrolními pacienty byla expozice rilpivirinu po opakovaném podání o 47 % vyšší u lehké
poruchy funkce jater a o 5 % vyšší u středně těžké poruchy funkce jater. Nelze však vyloučit, že
u středně těžké poruchy funkce jater je farmakologicky aktivní expozice nevázanému rilpivirinu
významně zvýšena.

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno dolutegravir/rilpivirin
užívat s opatrností. Vliv těžké poruchy funkce jater dolutegraviru nebo rilpivirinu nebyl studován, proto se dolutegravir/rilpivirin u této skupiny pacientů
nedoporučuje.

Pohlaví
Analýza farmakokinetiky v populaci ze studií s jednotlivými složkami ukázala, že pohlaví nemá žádný
klinicky významný vliv na farmakokinetiku dolutegraviru nebo rilpivirinu.

Rasa
Pro dolutegravir ani rilpivirin nebyly identifikovány žádné klinicky významné rozdíly ve
farmakokinetice způsobené rasou.

Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Analýza farmakokinetiky v populaci naznačuje, že infekce virem hepatitidy C nemá klinicky
významný vliv na expozici dolutegraviru nebo rilpivirinu. Jedinci se současnou infekcí virem
hepatitidy B nebo hepatitidy C, kteří potřebovali léčbu proti HCV, byli ze studií s duální kombinací
dolutegraviru a rilpivirinu vyloučeni.

Těhotenství a období po porodu
Pro kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v těhotenství nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.
Podle omezených údajů od malého množství žen ve studii IMPAACT P1026, které dostávaly
dolutegravir 50 mg jednou denně během 2. trimestru, byly průměrné intraindividuální hodnoty
celkového dolutegraviru Cmax, AUC24h a C24h o 26 %, 37 %, resp. 51 % nižší ve srovnání s obdobím po
porodu; hodnoty Cmax, AUC24h a C24h při léčbě během 3. trimestru těhotenství byly o 25 %, 29 %, resp.
34 % nižší ve srovnání s obdobím po porodu
U žen dostávajících rilpivirin 25 mg jednou denně během 2. trimestru těhotenství byly průměrné
intraindividuální hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin pro celkový rilpivirin o 21 %, 29 %, resp, 35 % nižší ve
srovnání s obdobím po porodu; během 3. trimestru těhotenství byly hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin ve
srovnání s obdobím po porodu nižší o 20 %, 31 %, resp. 42 %