sp.zn. sukls

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Isotretinoin Belupo 10 mg měkké tobolky
Isotretinoin Belupo 20 mg měkké tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Isotretinoin Belupo 10 mg: Jedna měkká tobolka obsahuje isotretinoinum 10 mg.
Isotretinoin Belupo 20 mg: Jedna měkká tobolka obsahuje isotretinoinum 20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Isotretinoin Belupo 10 mg: Jedna měkká tobolka obsahuje 132,80 mg čištěného sójového oleje, 7,70 mg
částečně hydrogenovaného sójového oleje, 7,58 mg nekrystalizujícího sorbitolu 70% a 0,0026 mg Ponceau
4R.
Isotretinoin Belupo 20 mg: Jedna měkká tobolka obsahuje 265,600 mg čištěného sójového oleje, 15,40 mg
částečně hydrogenovaného sójového oleje, 24,26 mg nekrystalizujícího sorbitolu 70% a 0,34 mg Ponceau
4R.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka

Isotretinoin Belupo 10 mg jsou světle fialové, oválné, měkké želatinové tobolky obsahující žlutooranžovou
neprůhlednou viskózní tekutinu.
Isotretinoin Belupo 20 mg jsou kaštanově zbarvené, oválné, měkké želatinové tobolky obsahující žluto-
oranžovou neprůhlednou viskózní tekutinu.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Těžké formy akné (jako acne nodularis nebo acne conglobata či akné s nebezpečím vytvoření trvalých
jizev), které jsou rezistentní vůči adekvátním standardním léčebným postupům systémovými antibiotiky a
vůči lokální léčbě.




4.2 Dávkování a způsob podání

Isotretinoin má být předepsán a užíván pouze pod dohledem odborného lékaře se zkušenostmi s podáváním
systémových retinoidů při léčbě těžkých forem akné, který je plně obeznámen s riziky spojenými s léčbou
isotretinoinem a s požadavky na zajištění nutných kontrol během léčby.
Tobolky se užívají jednou nebo dvakrát denně při jídle.

Dospělí pacienti včetně dospívajících a starších pacientů:
Léčba isotretinoinem má začínat denní dávkou 0,5 mg/kg. Terapeutická odpověď na isotretinoin a některé
nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a u jednotlivých pacientů jsou různé. Proto je během léčby nutné
dávku individuálně upravit. Pro většinu pacientů je tato dávka v rozmezí 0,5-1,0 mg/kg denně.

Dlouhodobé zmírnění projevů a možnost recidivy souvisí více s podanou celkovou dávkou než s délkou
léčby nebo denní dávkou. Bylo prokázáno, že při podání kumulativní léčebné dávky 120-150 mg/kg nelze
očekávat žádné další významné zlepšení. Délka léčby závisí na individuální denní dávce. Ke zlepšení
projevů obvykle postačuje doba léčby 16-24 týdnů.

U většiny pacientů se podaří dosáhnout úplného ústupu akné během jednoho léčebného cyklu. Při výrazné
recidivě je možné zvážit další léčebný cyklus s isotretinoinem se stejnou denní dávkou a stejnou
kumulativní léčebnou dávkou. Protože zmírnění příznaků akné lze pozorovat až do 8 týdnů po vysazení
léčby, nemá se o dalším léčebném cyklu uvažovat před uplynutím tohoto období.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má léčba začínat s nižší dávkou (např. 10 mg/den). Dávka se
má potom zvyšovat až na 1 mg/kg/den nebo až na maximální dávku, kterou pacient toleruje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Isotretinoin není indikován k léčbě prepubertálního akné a nedoporučuje se pro pacienty do 12 let, jelikož
data o účinnosti a bezpečnosti nejsou k dispozici.

Pacienti s intolerancí
U pacientů s vysokou intolerancí doporučené dávky je možné pokračovat v léčbě s nižší dávkou. Má to za
následek delší dobu trvání léčby a vyšší riziko recidivy. Pro dosažení maximální účinnosti u těchto pacientů
má léčba pokračovat obvyklým způsobem s nejvyšší tolerovanou dávkou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Isotretinoin je kontraindikován u těhotných a kojících žen. (viz bod 4.6).
Isotretinoin je kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu
prevence těhotenství (viz bod 4.4).

Isotretinoin Belupo obsahuje čištěný sójový olej a částečně hydrogenovaný sójový olej. Proto je přípravek
kontraindikovaný u pacientů s alergií na arašídy a sóju.

Isotretinoin je také kontraindikován u pacientů
• s poruchou funkce jater
• se silně zvýšenými hodnotami lipidů v krvi
• s hypervitaminózou A
• při současné léčbě tetracykliny (viz bod 4.5).



4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Teratogenní účinky
Isotretinoin Belupo je silný lidský teratogen, který velmi často způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady.
Isotretinoin Belupo je přísně kontraindikován u:
- těhotných žen;
- žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí (PPP).

Program prevence početí
Tento léčivý přípravek je TERATOGENNÍ
Isotretinoin je kontraindikován u žen, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny následující
podmínky programu prevence početí (PPP):
• Žena trpí těžkou formou akné (jako je acne nodularis nebo acne conglobata či akné s nebezpečím
vzniku trvalých jizev), rezistentní vůči standardní léčbě systémovými antibiotiky a lokální léčbě (viz bod
4.1).
• u všech pacientek je nutno posoudit možnost otěhotnění.
• pacientka chápe riziko teratogenity.
• pacientka chápe nutnost přísného sledování v měsíčních intervalech.
• pacientka chápe a uznává nutnost účinné antikoncepce používané bez přerušení po dobu 1 měsíce
před zahájením léčby, po celou dobu léčby a 1 měsíc po ukončení léčby. Je třeba používat alespoň jednu
vysoce účinnou metodu antikoncepce (tj. ve formě nezávislé na uživateli) nebo dvě doplňkové formy
antikoncepce závislé na uživateli.
• při výběru způsobu antikoncepce je v každém případě potřeba posoudit individuální okolnosti a
zapojit pacientku do diskuse, aby se zajistila její spoluúčast a dodržování zvolených opatření.
• veškeré pokyny týkající se účinné antikoncepce musí dodržovat i pacientky s amenoreou.
• pacientka je informována a chápe možné následky otěhotnění a nutnost rychlé konzultace v
případě potenciálního těhotenství nebo rizika otěhotnění.
• pacientka chápe nutnost pravidelných těhotenských testů a souhlasí s jejich provedením před
zahájením léčby a v jejím průběhu ideálně v měsíčních intervalech a 1 měsíc po ukončení léčby.
• pacientka potvrzuje, že je obeznámena s riziky a nezbytnými opatřeními v souvislosti s užíváním
isotretinoinu.

Tyto podmínky se vztahují rovněž na ženy, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud ovšem
předepisující lékař na základě přesvědčivých důvodů neusoudí, že riziko otěhotnění neexistuje.
Předepisující lékař musí zajistit, aby:
• pacientka dodržovala výše uvedené podmínky k zabránění početí a potvrdila, že dostatečně
porozuměla všem požadavkům.
• pacientka souhlasila se všemi výše uvedenými podmínkami.
• pacientka rozumí tomu, že musí důsledně a správně používat jednu vysoce účinnou metodu
antikoncepce (tj. ve formě nezávislé na uživateli) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce závislé na
uživateli nejméně 1 měsíc před zahájením léčby a v používání účinné antikoncepce pokračovat během léčby
a nejméně 1 měsíc po ukončení léčby.
• výsledky těhotenských testů před zahájením léčby, během léčby a 1 měsíc po ukončení léčby
byly negativní. Datum a výsledky těhotenských testů musí být dokumentovány.

Pokud žena léčená isotretinoinem otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána odborníkovi na
teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.



Riziko těžké a závažné malformace plodu přetrvává i v případě, že k otěhotnění dojde po ukončení léčby.
Toto riziko přetrvává až do úplného vyloučení přípravku z organismu, což bývá do jednoho měsíce po
ukončení léčby.

Antikoncepce
Pacientkám musí být poskytnuty srozumitelné informace o prevenci těhotenství, a pokud nepoužívají
účinnou antikoncepci, musí jim být poskytnuta doporučení týkající se antikoncepce. Není-li předepisující
lékař schopen takové informace poskytnout, musí být pacientka předána příslušnému odborníkovi.

Minimálním požadavkem je, aby pacientky ve fertilním věku používaly alespoň jednu vysoce účinnou
metodu antikoncepce (tj. ve formě nezávislé na uživateli) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce závislé
na uživateli. Antikoncepci je nutné používat nejméně 1 měsíc před zahájením léčby, během léčby a dále
alespoň 1 měsíc po ukončení léčby isotretinoinem, a to i v případě pacientek s amenoreou.
Při výběru způsobu antikoncepce je v každém případě nutné posoudit individuální okolnosti a zapojit
pacientku do diskuse, aby se zajistila její spoluúčast a dodržování zvolených opatření.

Těhotenské testy
V souladu s místní praxí se doporučuje pod lékařským dohledem provádět těhotenské testy s minimální
citlivostí 25 mIU/ml, a to následujícím způsobem.

Před zahájením léčby
Alespoň jeden měsíc poté, co pacientka začala používat antikoncepci, a krátce (nejlépe několik dní) před
prvním předepsáním léku se pacientka musí podrobit těhotenskému testu pod lékařským dohledem. Test
musí potvrdit, že pacientka není v době zahájení léčby isotretinoinem těhotná.

Kontrolní návštěvy
Kontrolní návštěvy musí být plánovány v pravidelných intervalech, nejlépe jednou za měsíc. Nutnost
provádění opakovaného měsíčního těhotenského testu pod lékařským dohledem v měsíčních intervalech
včetně zhodnocení sexuální aktivity pacientky a nedávné menstruační anamnézy (abnormální menstruace,
vynechání menstruace nebo amenorea) a způsobu antikoncepce je nutno stanovit v souladu s místní praxí.
Je-li to nutné, je třeba následné těhotenské testy provádět v den kontroly u lékaře či během 3 dnů před
návštěvou u předepisujícího lékaře.

Ukončení léčby
Pacientky musí jeden měsíc po ukončení léčby podstoupit závěrečný těhotenský test.

Omezení při předepisování a vydávání léčivého přípravku
U žen ve fertilním věku nemá předepsaná velikost balení přípravku Isotretinoin Belupo v ideálním případě
přesáhnout 30 dní léčby, aby se zajistilo pravidelné sledování včetně těhotenských testů. Těhotenský test,
předepsání přípravku Isotretinoin Belupo a jeho výdej mají v ideálním případě proběhnout ve stejný den.

Tato měsíční kontrola umožní kontrolu pravidelného provádění těhotenských testů a sledování a zajistí, že
pacientka není před předepsáním dalšího cyklu léčby těhotná.

Pacienti mužského pohlaví
Dostupné údaje naznačují, že maternální expozice ze spermatu pacientů užívajících přípravek Isotretinoin
Belupo není tak vysoká, aby ji bylo možno dávat do souvislosti s teratogenními účinky přípravku
Isotretinoin Belupo. Mužské pacienty je nutné upozornit, že přípravek nesmí nikomu poskytovat, zejména
ne ženám.




Další opatření
Pacienti musí být poučeni, že tento léčivý přípravek nesmí nikdy poskytovat dalším osobám a že všechny
nepoužité tobolky je na konci léčby nutné vrátit do lékárny.
V průběhu léčby a 1 měsíc po vysazení přípravku Isotretinoin Belupo nesmí pacienti darovat krev vzhledem
k potenciálnímu riziku pro plod těhotných žen, kterým by byla transfuze podána.

Edukační materiál
Z důvodu zamezení možnosti expozice plodu isotretinoinu poskytne držitel rozhodnutí o registraci
předepisujícím lékařům, lékárníkům a pacientům edukační materiály obsahující upozornění na očekávané
teratogenní účinky isotretinoinu, doporučení ohledně antikoncepce před začátkem terapie a poučení o
nutnosti těhotenských testů.
Lékař musí všem pacientům, mužům i ženám, poskytnout úplné informace o riziku teratogenity a přísných
antikoncepčních opatřeních, tak jak jsou uvedeny v programu prevence početí (PPP).

Psychiatrické poruchy
U pacientů léčených isotretinoinem byly hlášeny deprese, zhoršení depresí, úzkost, sklony k agresivitě,
změny nálady, psychotické symptomy a velmi vzácně sebevražedné myšlenky, pokusy o sebevraždu nebo
dokonané sebevraždy (viz bod 4.8). Zvláštní péči je nutno věnovat pacientům s depresí v anamnéze
a všichni pacienti musí být sledováni s ohledem na známky deprese a v případě jejich výskytu léčeni
odpovídajícím způsobem. Je třeba zdůraznit, že přerušení léčby isotretinoinem nemusí pro zmírnění
psychiatrických symptomů postačovat, a z tohoto důvodu může být nutné další psychiatrické nebo
psychologické vyšetření.

Povědomí mezi rodinnými příslušníky nebo přáteli může napomoci odhalit případy zhoršení duševního
zdraví.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Na počátku léčby jsou příležitostně pozorovány akutní exacerbace akné, které však zpravidla při pokračující
léčbě odezní, obvykle do 7 - 10 dnů, aniž by byla nutná úprava dávky.

Je třeba zamezit expozici intenzivnímu slunečnímu záření nebo UV záření. V případě potřeby má být
používán prostředek na ochranu proti slunečnímu záření s vysokým ochranným faktorem, minimálně SPF
30.

Během léčby isotretinoinem a v období do 5 – 6 měsíců po ukončení léčby u pacientů nemá být prováděna
agresivní chemické dermabraze a žádná kožní laserová terapie, protože existuje riziko vzniku
hypertrofických jizev v atypických oblastech a ve vzácnějších případech riziko postinflamatorní
hyperpigmentace nebo hypopigmentace v léčených oblastech. Pacienti léčení isotretinoinem nemají po
dobu alespoň 6 měsíců po ukončení terapie podstupovat voskovou depilaci, neboť hrozí riziko stržení kůže.

Je třeba se vyvarovat současného podávání isotretinoinu s lokálními keratolytiky nebo exfoliativními
přípravky k léčbě akné, neboť může ve zvýšené míře dojít k lokálnímu podráždění (viz bod 4.5).

Pacientům je třeba doporučit, aby od počátku léčby používali k ošetřování pokožky zvlhčující mast nebo
krém a balzám na rty, neboť lze očekávat, že isotretinoin bude vysušovat kůži a rty.

Po uvedení isotretinoinu na trh byly hlášeny případy závažných kožních reakcí (např. erythema multiforme
- EM, Stevensův-Johnsonův syndrom - SJS a toxická epidermální nekrolýza - TEN) spojených s užíváním
isotretinoinu. Jelikož je obtížné tyto případy odlišit od ostatních kožních reakcí, k nimž může dojít (viz bod
4.8), je třeba pacienty na tyto známky a příznaky upozornit a je nutno bedlivě sledovat výskyt možných
závažných kožních reakcí. Při podezření na závažnou kožní reakci je nutno léčbu isotretinoinem přerušit.



Alergické reakce
Vzácně byly hlášeny anafylaktické reakce, v několika případech po dřívější lokální expozici retinoidům.
Ojediněle jsou hlášeny alergické kožní reakce. Byly hlášené těžké případy alergické vaskulitidy, často s
purpurou (modřiny a červené skvrny) na končetinách i s mimokožními projevy. Těžké alergické reakce
vyžadují vysazení léčby a pečlivé sledování.

Poruchy oka
Syndrom suchých očí, zákal rohovky, šeroslepost a keratitida po vysazení léčby obvykle odezní. Byly
hlášeny případy suchosti očí, která po vysazení přípravku neodezněla. Suchost očí může být zmírněna
aplikací oční masti nebo použitím lubrikačních očních kapek - umělých slz. Může docházet k intoleranci
kontaktních čoček, což může pro pacienta znamenat, že během léčby bude muset nosit brýle.

Kromě toho byly hlášeny případy šerosleposti, která se u některých pacientů vyskytla náhle (viz bod 4.7).
Pacienti, u nichž se vyskytnou poruchy zraku, mají být odesláni na vyšetření k očnímu lékaři. V některých
případech je nutné léčbu ukončit.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myalgie, artralgie a zvýšené hodnoty sérové kreatininfosfokinázy u pacientů
užívajících isotretinoin, především u těch, kteří jsou vystaveni značné tělesné námaze (viz bod 4.8). To
může, v některých případech, vést k potenciálně život ohrožující rhabdomyolýze.

Po několika letech léčby poruch keratinizace velmi vysokými dávkami přípravku byly pozorovány změny
na kostech, včetně předčasného uzávěru epifýz, hyperostózy a zvápenatění šlach a vazů. Dávkování, délka
léčby a celková kumulativní dávka u těchto pacientů značně přesahovala dávky doporučené pro léčbu akné.

U pacientů užívajících isotretinoin byla hlášena sakroileitida. Pacienti s klinickými známkami sakroileitidy
mohou vyžadovat další vyšetření včetně zobrazovacích metod, jako je magnetická rezonance, k odlišení
sakroileitidy od jiných příčin bolesti zad. V případech hlášených z postmarketingu došlo po vysazení
přípravku Isotretinoin Belupo a odpovídající léčbě ke zlepšení sakroileitidy.

Benigní intrakraniální hypertenze
Byly hlášeny případy benigní intrakraniální hypertenze, v některých případech byly současně podávány
tetracykliny (viz body 4.3 a 4.5). Známky a příznaky benigní intrakraniální hypertenze jsou bolest hlavy,
nauzea a zvracení, poruchy vidění a edém papily. Pacienti, u kterých se projeví příznaky benigní
intrakraniální hypertenze, musí léčbu isotretinoinem neprodleně přerušit.

Poruchy jater a žlučových cest
Jaterní enzymy se musí kontrolovat před léčbou, měsíc po zahájení léčby a následně v 3měsíčních
intervalech, pokud není indikována jejich častější kontrola. Byly hlášeny případy přechodného a
reverzibilního zvýšení aminotransferáz. V mnoha případech byly tyto změny v rozsahu normálních hodnot
a hodnoty se během léčby vrátily zpět na hodnoty výchozí. Pokud by však docházelo k permanentním
klinicky relevantním zvýšením hodnot aminotransferáz, má se zvážit snížení dávky nebo vysazení léčby.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin a selhání ledvin nemá vliv na farmakokinetiku isotretinoinu. Pacientům s poruchou
funkce ledvin je tedy možné isotretinoin podávat. Doporučuje se však zahájit léčbu podáváním nízkých
dávek, které se postupně zvyšují až na maximální tolerovanou dávku (viz bod 4.2).

Metabolismus lipidů
Před léčbou, měsíc po zahájení léčby a následně v 3měsíčních intervalech, pokud není indikována častější
kontrola, musí být kontrolovány hladiny lipidů v séru (hodnoty stanovené nalačno). Zvýšené hladiny


sérových lipidů se po redukci dávky nebo po ukončení léčby obvykle vrátí na normální hodnoty a mohou
také být upraveny dietním opatřením.
Isotretinoin byl spojován se zvýšením hodnot plazmatických triacylglycerolů. Isotretinoin musí být
vysazen, pokud není možné udržet zvýšenou hladinu triacylglycerolů na přijatelné úrovni nebo pokud se
vyskytnou příznaky pankreatitidy (viz bod 4.8). Hodnoty nad 800 mg/dl nebo 9 mmol/l někdy souvisí s
akutní pankreatitidou, která může skončit fatálně.

Gastrointestinální poruchy
Isotretinoin je spojován s výskytem zánětlivých onemocnění střev (včetně ložiskového zánětu tenkého
střeva) i u pacientů bez známých intestinálních poruch v anamnéze. Při výskytu těžkého (hemoragického)
průjmu musí pacienti léčbu isotretinoinem neprodleně přerušit.

Intolerance fruktózy
Isotretinoin Belupo obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by
tento přípravek neměli užívat.

Vysoce rizikoví pacienti
Léčba isotretinoinem u pacientů s diabetem, obezitou, alkoholismem nebo poruchami metabolizmu tuků
může vyžadovat častější kontroly hodnot krevních tuků a/nebo krevní glukózy. Byly hlášeny zvýšené
hladiny krevního cukru nalačno a během léčby isotretioninem byly diagnostikovány nové případy diabetu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Z důvodu nebezpečí vzniku hypervitaminózy A nesmějí pacienti současně s lékem užívat vitamin A.

Při současném použití isotretinoinu a tetracyklinů byly hlášeny případy benigní intrakraniální hypertenze
(pseudotumor cerebri). Proto je nutné vyvarovat se současné léčby tetracykliny (viz body 4.3 a 4.4).

Současné podávání isotretinoinu a lokálních keratolytických nebo exfoliativních látek používaných v léčbě
akné není přípustné, protože by mohlo způsobit zvýšené podráždění kůže (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:
V těhotenství je léčba isotretinoinem absolutně kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud přes tato
preventivní opatření dojde během léčby isotretinoinem nebo v následujícím měsíci k těhotenství,
existuje vysoké riziko velmi těžké a vážné malformace plodu.

K malformacím plodu, které jsou spojovány s expozicí isotretinoinu, patří malformace centrálního
nervového systému (hydrocefalus, cerebelární malformace/anomálie, mikrocefalie), faciální dysmorfie,
rozštěp patra, anomálie zevního ucha (chybějící zevní ucho, malé nebo chybějící zevní zvukovody),
anomálie oka (mikroftalmie), kardiovaskulární anomálie (síňokomorové a chlopenní defekty jako Fallotova
tetralogie, transpozice velkých cév, defekty septa), anomálie thymu a příštítných tělísek. Kromě toho
existuje zvýšená incidence spontánních potratů.

Pokud žena, která je léčena isotretinoinem, otěhotní, musí být léčba přerušena a pacientka má být odeslána
k vyšetření a konzultaci k lékaři se specializací nebo zkušenostmi v oblasti teratologie.

Kojení:
Isotretinoin je vysoce lipofilní, proto je velice pravděpodobné, že přechází do mateřského mléka. Na
základě potenciálu nežádoucích účinků pro matku a exponované dítě je užívání isotretinoinu u kojících
matek kontraindikováno.



Fertilita
Isotretinoin v terapeutických dávkách neovlivňuje počet, motilitu a morfologii spermií a ze strany muže,
který užívá isotretinoin, neohrožuje utváření a vývoj embrya.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při léčbě isotretinoinem se v řadě případů vyskytla šeroslepost, která ve vzácných případech přetrvávala i
po léčbě (viz body 4.4 a 4.8). Protože se šeroslepost u některých pacientů objevila náhle, pacienti mají být
na tento potenciální problém upozorněni a varováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvláštní opatrnosti.
Ospalost, závratě a poruchy vidění byly zaznamenány jen velmi vzácně. Pacienti mají být poučeni a
upozorněni na to, že pokud se u nich tyto účinky objeví, nesmí řídit vozidla, obsluhovat stroje nebo se
účastnit žádných činností, kde by v důsledku těchto symptomů mohli ohrozit sebe nebo ostatní osoby.

4.8 Nežádoucí účinky

Některé z nežádoucích účinků v souvislosti s užíváním isotretinoinu jsou závislé na dávce. Nežádoucí
účinky obecně odezní po úpravě dávky nebo po přerušení léčby, některé však mohou přetrvávat i po jejím
ukončení.
Následující nežádoucí účinky se v hlášených případech při léčbě isotretinoinem objevují nejčastěji: suchá
kůže, suché sliznice (chelilitida), suchá nosní sliznice, epistaxe, syndrom suchých očí, konjunktivitida.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků byl stanoven ze souhrnných údajů získaných z klinických studií s isotretinoinem
zahrnujících 824 pacientů a z postmarketingových údajů.
Následující nežádoucí účinky uvedené níže jsou klasifikovány podle konvence MedDRA dle orgánových
systémů a frekvence výskytu: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), (≥1/10 000 to <1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností.

Tabulka 1 Tabulkový přehled nežádoucích účinků u pacientů léčených isotretinoinem

Infekce a infestace:
Velmi vzácné (≤1/10 000) infekce (kůže a sliznic) vyvolané grampozitivními bakteriemi

Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté (≥1/10)

anemie, zvýšená rychlost sedimentace, trombocytopenie,
trombocytóza
Časté (≥1/100, <1/10) neutropenie
Velmi vzácné (≤1/10 000) lymfadenopatie

Poruchy imunitního systému:
Vzácné (≥1/10 000, <1/1 000) alergické kožní reakce, anafylaktické reakce, hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi vzácné (≤1/10 000) diabetes mellitus, hyperurikemie

Psychiatrické poruchy:
Vzácné (≥1/10 000, <1/1 000) deprese, zhoršení depresí, sklony k agresivitě, úzkost, změny
nálady
Velmi vzácné (≤1/10 000) Sebevražda, pokus o sebevraždu, sebevražedné myšlenky,
psychotické poruchy, abnormální chování



Poruchy nervového systému:
Časté (≥1/100, <1/10) bolest hlavy
Velmi vzácné (≤1/10 000) benigní intrakraniální hypertenze, konvulze, ospalost, závratě

Poruchy oka:
Velmi časté (≥1/10) blefaritida, konjunktivitida, syndrom suchých očí, podráždění
očí
Velmi vzácné (≤1/10 000) rozmazané vidění, katarakta, barvoslepost (omezené barevné
vidění), nesnášenlivost kontaktních čoček, zákal rohovky,
šeroslepost, keratitida, edém papily (jako příznak benigní
intrakraniální hypertenze), fotofobie, poruchy vidění

Poruchy ucha a labyrintu:
Velmi vzácné (≤1/10 000) porucha sluchu

Cévní poruchy:
Velmi vzácné (≤1/10 000) vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza, alergická
vaskulitida)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Časté (≥1/100, <1/10) epistaxe, suchost v nose, nazofaryngitida
Velmi vzácné (≤1/10 000) bronchospasmus (především u pacientů s astmatem), chrapot

Gastrointestinální poruchy:
Velmi vzácné (≤1/10 000) kolitida, ileitida, sucho v krku, gastrointestinální krvácení,
hemoragický průjem, zánětlivé střevní onemocnění, nauzea,
pankreatitida (viz bod 4.4)

Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi časté (≥1/10) zvýšené aminotransferázy (viz bod 4.4)
Velmi vzácné (≤1/10 000) hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté (≥1/10)

cheilitida, dermatitida, suchá kůže, lokalizovaná exfoliace,
svědění, erytematózní vyrážka, křehkost kůže (nebezpečí
poškození kůže při tření)
Vzácné (≥1/10 000, <1/1 000) alopecie

Velmi vzácné (≤1/10 000) acne fulminans, zhoršení (vzplanutí) akné, erytém obličeje,
exantém, poruchy vlasů, hirsutismus, dystrofie nehtů,
paronychium, fotosenzitivní reakce, pyogenní granulom,
hyperpigmentace kůže, zvýšené pocení
Není známo (z dostupných údajů
nelze určit)
erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická
epidermální nekrolýza.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté (≥1/10)

artralgie, myalgie, bolesti v zádech (především u dospívajících
pacientů)
Velmi vzácné (≤1/10 000) artritida, kalcinóza (kalcifikace vazů a šlach), předčasný uzávěr
epifýz, exostóza (hyperostóza), snížená hustota kostí,
tendinitida


Není známo* rhabdomyolýza, sakroileitida

Poruchy ledvin a močových cest:
Velmi vzácné (≤1/10 000) glomerulonefritida
Není známo* uretritida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi vzácné (≤1/10 000) granulační tkáň (její zvýšená tvorba), malátnost

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo* sexuální dysfunkce včetně erektilní dysfunkce a snížené libido,
gynekomastie, vulvovaginální suchost

Vyšetření:
Velmi časté (≥1/10) zvýšená hladina triacylglycerolů v séru, snížená hladina HDL
Časté (≥1/100, <1/10)

zvýšená hladina cholesterolu v séru, zvýšená glykemie,
hematurie, proteinurie
Velmi vzácné (≤1/10 000) zvýšená krevní kreatinfosfokináza

* z dostupných údajů nelze určit
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Isotretinoin je derivát vitaminu A. Třebaže akutní toxicita isotretinoinu je malá, mohou se v případě
náhodného předávkování vyskytnout příznaky hypervitaminózy A. Akutní toxicita vitaminu A se projevuje
silnými bolestmi hlavy, nauzeou nebo zvracením, ospalostí, podrážděností nebo svěděním. Známky a
příznaky náhodného nebo vědomého předávkování isotretinoinem by zřejmě byly podobné. Od těchto
příznaků lze očekávat, že jsou reverzibilní a že odezní, aniž by byla nutná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky k terapii akné pro systémovou aplikaci
ATC kód: D10BA
Mechanizmus účinku
Isotretinoin je stereoizomer kyseliny all-trans-retinové (tretinoin). Přesný mechanizmus účinku
isotretinoinu nebyl ještě do všech detailů vyjasněn, bylo však zjištěno, že sledované zlepšení klinického
obrazu těžkého akné je spojeno s potlačením produkce mazové žlázy a histologicky prokázanou redukcí
velikosti mazových žláz. Dále byl zjištěn dermální protizánětlivý účinek isotretinoinu.



Účinnost
Hyperkeratinizace epitelové výstelky vlasového folikulu a mazové žlázy způsobuje olupování keratinocytů
do ústí a vývodu folikulu, jeho ucpání keratinem a zablokování přebytečného mazu. V důsledku toho se
vytváří komedon a případně zánětlivé léze. Isotretinoin inhibuje proliferaci sebocytů a při akné působí
zjevně tak, že obnovuje správné poměry. Maz je důležitým podkladem pro růst Propionibacterium acnes,
takže omezená produkce mazu brzdí osídlování vývodu bakteriemi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absorpce isotretinoinu z trávicí soustavy je variabilní a je lineárně závislá na dávce v celém terapeutickém
rozmezí. Absolutní biologická dostupnost isotretinoinu nebyla stanovena, neboť látka není dostupná jako
intravenózní přípravek pro aplikaci u člověka. Extrapolace studií provedených na psech však naznačuje
skutečně nízkou a variabilní systémovou biologickou dostupnost. Při příjmu s jídlem je biologická
dostupnost dvakrát vyšší než při podání nalačno.

Distribuce
Isotretinoin je ve vysoké míře vázán na plazmatické bílkoviny, hlavně albumin (99,9 %). Distribuční objem
isotretinoinu u člověka nebyl stanoven, neboť isotretinoin není k dispozici jako intravenózní přípravek pro
aplikaci u člověka. K dispozici je jen velmi málo informací o distribuci isotretinoinu do lidských tkání.
Koncentrace isotretinoinu v epidermis jsou pouze poloviční v porovnání s koncentrací v séru. Na základě
nízké prostupnosti isotretinoinu do erytrocytů jsou plazmatické koncentrace isotretinoinu cca 1,7krát vyšší
než koncentrace v plné krvi.

Biotransformace
Po perorálním podání isotretinoinu byly identifikovány tři hlavní metabolity v plazmě: 4-oxo-isotretinoin,
tretinoin (kyselina all-trans-retinová) a 4-oxo-tretinoin. Tyto metabolity prokázaly v různých testech in
vitro biologickou aktivitu. V klinické studii bylo prokázáno, že 4-oxo-isotretinoin přispívá značně k
aktivitě isotretinoinu (redukce množství vylučovaného mazu, ačkoli nemá žádný účinek na hladinu
isotretinoinu a tretinoinu v plazmě). Další méně důležité metabolity zahrnují glukuronáty. Hlavním
metabolitem je 4-oxo-isotretinoin s hodnotami plazmatické koncentrace v ustáleném stavu, které jsou
2,5krát vyšší než u výchozí látky.

Protože u isotretinoinu a tretinoinu (kyselina all-trans-retinová) dochází k reverzibilní přeměně (jsou
vzájemně konvertovány), je metabolizmus tretinoinu spojen s metabolizmem isotretinoinu. Bylo
odhadnuto, že 20 – 30 % dávky isotretinoinu se látkově přemění izomerizací.

Enterohepatální cirkulace může mít významný vliv na farmakokinetické vlastnosti isotretinoinu u člověka.
Analýzy metabolismu in vitro prokázaly, že do metabolické přeměny isotretinoinu na 4-oxo-isotretinoin a
tretinoin jsou zapojeny některé enzymy cytochromu P 450 (CYP). Hlavní úlohu přitom zřejmě mají složené
izoformy. Isotretinoin a jeho metabolity nemají významný vliv na aktivitu CYP enzymů.

Eliminace
Po perorálním podání radioaktivně značeného isotretinoinu byly nalezeny přibližně stejně velké podíly
dávky v moči a ve stolici. Po perorálním podání isotretinoinu byl konečný eliminační poločas nezměněné
substance u pacientů s akné v průměru 19 hodin. Konečný eliminační poločas 4-oxo-isotretinoinu je delší,
v průměru 29 hodin.

Isotretinoin je fyziologický retinoid, a endogenní koncentrace retinoidů jsou dosahovány přibližně do dvou
týdnů po ukončení terapie isotretinoinem.


Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů


Porucha funkce jater
Protože isotretinoin je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater, jsou informace o kinetice
isotretinoinu v této populaci pacientů k dispozici pouze v omezené míře.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nezpůsobuje žádnou významnou redukci plazmatické clearance isotretinoinu nebo
4-oxo-isotretinoinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Akutní perorální toxicita isotretinoinu byla stanovena pro různé zvířecí druhy. LD50 je pro králíky cca mg/kg, pro myši cca 3000 mg/kg a u potkanů přes 4000 mg/kg.

Chronická toxicita
Dlouhodobá studie po dobu 2 let u potkanů (dávkování isotretinoinu 2, 8 a 32 mg/kg/den) upozornila na
částečné vypadávání srsti a na zvýšení plazmatických triacylglycerolů ve skupinách s vyššími dávkami.
Spektrum nežádoucích účinků isotretinoinu se tedy u hlodavců výrazně podobá nežádoucím účinkům
vztahujícím se k vitaminu A, nezahrnuje však rozsáhlé kalcifikace tkání a orgánů pozorované u potkanů,
kterým byl podáván vitamin A. Změny jaterních buněk, které byly pozorovány v případě vitaminu A, se u
isotretinoinu nevyskytly.

Všechny pozorované nežádoucí účinky syndromu hypervitaminózy A po vysazení isotretinoinu opět
spontánně odezněly. Pokusná zvířata, která byla v celkovém špatném stavu, se do 1 - 2 týdnů ve velké míře
zotavila.

Teratogenita
Stejně jako u ostatních derivátů vitaminu A se u isotretinoinu při pokusech se zvířaty ukázalo, že je
teratogenní a embryotoxický.

Teratogenní potenciál isotretinoinu má terapeutické důsledky pro užívání u žen ve fertilním věku (viz bod
4.3, body 4.4 a 4.6).
Mutagenita
Isotretinoin se při pokusech na mutagenitu in vitro příp. in vivo, prováděných se zvířaty, nejevil jako
mutagenní resp. karcinogenní.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Čištěný sójový olej,
tokoferol-alfa-RRR (E307),
dihydrát dinatrium-edetátu,
butylhydroxyanisol (E320),
hydrogenovaný rostlinný olej,
částečně hydrogenovaný sójový olej,
žlutý vosk.

Tobolka:
Želatina,
glycerol (98% až 101%) (E422),


nekrystalizující sorbitol 70% (E420),
čištěná voda,
oxid titaničitý (E171),
hlinitý lak indigokarmínu (E132) (pouze 20 mg),
černý oxid železitý (E172) (pouze 10 mg),
Ponceau 4R (E124).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu,
aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

30 tobolek (2 x 15) v PVC/PVDC/Al blistru.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Belupo s.r.o.
Cukrová 811 08 Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Isotretinoin Belupo 10 mg měkké tobolky: 46/665/15-C
Isotretinoin Belupo 20 mg měkké tobolky: 46/666/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 6. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 3.