Injexate autoinjektor

Pacienti musí být jasně informováni o tom, že se léčba podává jednou týdně a ne každý den.
Pacienti podstupující léčbu musí být řádně kontrolováni, aby mohly být známky možných toxických
účinků nebo nežádoucích účinků zaznamenány a vyhodnoceny s minimálním zpožděním. Proto má být
methotrexát podáván pouze lékařem nebo pod dohledem lékaře, který má znalosti a zkušenosti týkající
se léčby antimetabolity. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nebo dokonce fatálních toxických
reakcí musí být pacient lékařem plně informován o možných rizicích a doporučených bezpečnostních
opatřeních.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby methotrexátem nebo před jeho opětovným nasazením po přestávce:
Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, jaterní enzymy, bilirubin,
sérový albumin, rentgen hrudníku a vyšetření renálních funkcí. Pokud je to klinicky indikováno, vyloučit
tuberkulózu a hepatitidu.

Během léčby (minimálně jednou za měsíc během prvních šesti měsíců a následně každé tři měsíce):
Při zvýšení dávky je třeba také zvážit zvýšenou četnost sledování.

1. Vyšetření dutiny ústní a krku s ohledem na změny sliznice

2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty. Útlum krvetvorby
vyvolaný methotrexátem může nastat náhle, a to i při podávání zdánlivě bezpečných dávek. Každý
výrazný pokles počtu leukocytů nebo trombocytů znamená okamžité vysazení léčivého přípravku a
vhodnou podpůrnou léčbu. Pacienty je třeba poučit, aby hlásili všechny známky a příznaky ukazující
na infekci. Pacienty, kteří současně užívají hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je
nutné pečlivě sledovat s ohledem na krevní obraz a trombocyty.

3. Jaterní testy:
Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající nebo
signifikantní abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních vyšetřeních
jaterní fibrózy nebo při jaterních biopsiích.

U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny
aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních
enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu. V

případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení
léčby.

Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je
potřeba kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu jater.
Jaterní biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu a rizika
související s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí konzumaci
alkoholu, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinnou
anamnézu dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí užívání
hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu methotrexátem.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další
hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body 4.a 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba pečlivěji
monitorovat hladiny jaterních enzymů.

U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během
léčby methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k
jakémukoli zvýšení hladin aminotransferáz.

4. Funkce ledvin je nutné sledovat pomocí funkčních renálních testů a analýzy moči (viz body 4.2 a
4.3).

Protože methotrexát je vylučován hlavně ledvinami, lze v případě poruchy funkce ledvin očekávat
zvýšené sérové koncentrace, které mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky.

Při možném snížení funkce ledvin (např. u starších osob) má monitorování probíhat častěji. To platí
zejména v případě, kdy jsou léčivé přípravky podávány současně, což může ovlivnit eliminaci
methotrexátu, vyvolat poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky) nebo
může potenciálně vést k poruše krvetvorby. Toxicitu methotrexátu může také zvýšit dehydratace.

5. Posouzení respiračního systému: je třeba hlídat příznaky zhoršení plicních funkcí, a pokud je to
nezbytné, provést vyšetření funkce plic. Postižení plic vyžaduje rychlou diagnózu a vysazení
methotrexátu. Plicní symptomy (obzvláště suchý, neproduktivní kašel) nebo nespecifická
pneumonitida, které se objeví během léčby methotrexátem, mohou svědčit o potenciálně
nebezpečné lézi a mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření. Může se vyskytnout akutní
nebo chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s eozinofilií, a byly hlášeny případy úmrtí.
I když je klinický stav proměnlivý, typický pacient s plicním onemocněním indukovaným
methotrexátem má horečku, kašel, dušnost, hypoxémii a infiltrát na rentgenovém snímku hrudníku
a je třeba vyloučit infekci. Tato léze se může vyskytnout při každém dávkování.

Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena
plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k
potvrzení diagnózy.

6. Methotrexát může vzhledem k účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na vakcinaci a ovlivnit
výsledek imunologických testů. Zvláštní opatrnost je také nutná při inaktivních chronických
infekcích (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) vzhledem k možnosti jejich
aktivace. Při léčbě methotrexátem nesmí být prováděno očkování pomocí živých vakcín.


U pacientů dostávajících nízké dávky methotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy a v takovém
případě se léčba musí vysadit. Pokud se u lymfomu neobjeví známky spontánní regrese, je nutné zahájit
cytotoxickou léčbu.

Bylo hlášeno, že současné podávání antagonistů folátu, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve
vzácných případech způsobilo akutní megaloblastickou pancytopenii.

Při léčbě methotrexátem se může znovu objevit dermatitida vyvolaná zářením a spálením sluncem
("recall-reaction"). Během aplikace UV záření a současného podávání methotrexátu se mohou zhoršit
psoriatická ložiska.

Vylučování methotrexátu je sníženo u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální
výpotky). Takoví pacienti vyžadují obzvláště pečlivé sledování známek toxicity a vyžadují snížení
dávky nebo v některých případech ukončení podávání methotrexátu. Pleurální výpotky a ascites mají
být před zahájením léčby methotrexátem odstraněny drenáží (viz bod 5.2).

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být způsobeny toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak
může dojít ke vzniku hemoragické enteritidy a úmrtí v důsledku perforace střev.

Vitaminové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich
deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu.

Při léčbě psoriázy má být podávání methotrexátu omezeno na závažnou nereagující invalidizující
psoriázu, která není adekvátně citlivá na jiné formy léčby, ale pouze v případech, kdy byla diagnóza
stanovena na základě biopsie a/nebo po konzultaci s dermatologem.

U onkologických pacientů léčených methotrexátem byla hlášena encefalopatie/leukoencefalopatie;
jejich výskyt nelze vyloučit ani u léčby methotrexátem v neonkologických indikacích.

Fertilita a reprodukce

Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby – tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné se
ženami ve fertilním věku, probrat možná rizika vlivu na reprodukci, přerušení těhotenství a kongenitální
malformace (viz bod 4.6). Před použitím přípravku Injexate Autoinjektor je nutné vyloučit těhotenství.
Pokud jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců poté
používána účinná antikoncepce.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v úvahu
při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo zhoršením
neurologických příznaků.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě je „bez sodíku“.


Pediatrická populace
Použití u dětí do 3 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti a
bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).