Imatinib krka d.d.

Souhrn bezpečnostního profilu
U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží
vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo
množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu
nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly
v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných
pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů
v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U pacientů s jinými zde neuvedenými stavy bylo podávání hodnoceného léku přerušeno
kvůli nežádoucím účinkům souvisejícím s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. Myelosuprese byla u

pacientů s CML pozorována častěji než u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy, což je
pravděpodobně způsobené základním onemocněním. Ve studii u pacientů s jinými zde neuvedenými
stavy se u 7 (5 %) pacientů vyskytl stupeň 3/4 gastrointestinálního krvácení (3 pacienti) dle CTC,
krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení
do gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může
být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) nežádoucí účinky
vyvolané lékem v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová
bolest, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly
popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně
závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována
přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení aminotransferáz a hyperbilirubinemie. Při použití
omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se
známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti
u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjištěny nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné nebo
život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem
zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly
u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle následující
klasifikace jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné
(≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající četnosti.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné: Mykotické infekce
Není známo: Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: Syndrom nádorového rozpadu
Není známo: Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Neutropenie, trombocytopenie, anémie
Časté: Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté: Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné: Hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Anorexie

Méně časté: Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie
Vzácné: Hyperkalemie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie
Méně časté: Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závrať, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo: Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté: Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté: Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do sítnice,
blefaritida, makulární edém
Vzácné: Katarakta, glaukom, papilární edém
Není známo: Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo: Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté: Zrudnutí, krvácení
Méně časté: Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo: Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté: Pleurální výpotek5, laryngofaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné: Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo: Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté: Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v
ústech, gastritida
Méně časté: Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, říhání, meléna,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeze, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné: Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo: Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté: Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné: Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté: Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení,

fotosenzitivní reakce
Méně časté: Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikárie, ekchymóza, zvýšená
tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní
dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, psoriáza, purpura,
hyperpigmentace kůže, bulózní erupce, panikulitidaVzácné: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta barvy nehtů,
angioneurotický edém, vezikulózní vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), pemphigus*
Není známo: Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, léková vyrážka s eozinofilií
a systémovými příznaky (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Svalové spasmy a křeče, muskuloskeletální bolest včetně myalgie9, artralgie,
bolest kostíČasté: Otok kloubů
Méně časté: Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné: Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie
Není známo: Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo: Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota
Vzácné: Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Zadržování tekutin a edém, únava
Časté: Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté: Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté: Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté: Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné: Zvýšení amylázy v krvi
* Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení
nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů rozšířeného
přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud neschválených
indikacích. Protože tyto nežádoucí účinky jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné
spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibem.
Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s jinými zde
neuvedenými stavy.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány nejčastěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy a krvácení (hematomy,
hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy a s transformovanou CML
(CML-AP a CML-BC).
Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy a u pacientů
s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.
6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s jinými zde
neuvedenými stavy.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby

imatinibem.
10 Muskuloskeletální bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než
u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.
12 Včetně erythema nodosum.

Změny hodnot laboratorních vyšetření
Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích,
s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl však
jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 × 109/l)
a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 × 109/l) byly 4× a 6× častější v blastické krizi a akcelerované
fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve srovnání s nově
diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % trombocytopenií). U
nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 neutropenie (ANC < 0,5 × 109/l)
pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 × 109/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání
neutropenie byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a trombocytopenie od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je
možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných
případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším
pozorovaným nežádoucím účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii,
trombocytopenii a anémii. Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy byl popsán stupeň 3 anémie u 5,4 % a stupeň u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením
nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň 4 u 2,7 %
pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul stupeň trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti týdnů
léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot aminotransferáz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů
s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto
nežádoucích účinků byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot
jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s jinými zde neuvedenými
stavy bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8 % a zvýšení AST
(aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater, nebo došlo
k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek