IMATINIB KRKA D.D. -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Krka d.d. 100 mg dispergovatelné tablety
Imatinib Krka d.d. 400 mg dispergovatelné tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Imatinib Krka d.d. 100 mg dispergovatelné tablety
Jedna dispergovatelná tableta obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas).

Imatinib Krka d.d. 400 mg dispergovatelné tablety
Jedna dispergovatelná tableta obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Dispergovatelná tableta

100 mg: Žlutavě bílé, kulaté tablety se zkosenými hranami a půlicí rýhou na jedné straně. Průměr:
12 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
400 mg: Žlutavě bílé, bikonvexní, kulaté tablety. Průměr: 21 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Imatinib Krka d.d. je indikován k léčbě
- dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl)
pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně
považována za léčbu první volby.
- dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala
léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
- dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní
akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.
- dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
- dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD)
spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR).
- dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou
eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinek přípravku Imatinib Krka d.d. na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Přípravek Imatinib Krka d.d. je indikován
- k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP)
a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastazujícím DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle výskytu celkové
hematologické a cytogenetické odpovědi a přežití bez progrese onemocnění u CML, podle výskytu

hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu hematologické
odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s DFSP. Zkušenosti
s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru PDGFR jsou velmi
omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici žádné
kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených
onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami
a maligními sarkomy.

Pro dávky 400 mg a vyšší (viz doporučené dávkování níže) je dostupná 400mg tableta (nedělitelná).
Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) je dostupná 100mg dělitelná
tableta.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem, aby se minimalizovalo riziko
gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně, zatímco
dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně, ráno a večer.

Dispergovatelné tablety mají být rozpuštěny v neperlivé vodě nebo jablečném džusu. Požadovaný počet
tablet je třeba vložit do příslušného objemu nápoje (minimálně 25 ml pro 100mg tabletu a minimálně
100 ml pro 400mg tabletu) a míchat lžičkou, dokud se tablety zcela nerozpustí. Disperzi je třeba podat
ihned po dokončení disperze tablety (tablet).
Po požití disperze má být jakékoli reziduum resuspendováno v malém objemu vody nebo džusu a požito.
Tablety se nesmí žvýkat ani polykat celé.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

Doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d. je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML
400 mg/den. Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a
kostní dřeni < 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 × 109/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d.
600 mg/den. Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů:
blasty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 %
(za předpokladu < 30 % blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20 %, trombocyty < 100 × 109/l bez vztahu
k léčbě.

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d. 600 mg/den.
Blastická krize je definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30% nebo extramedulárním
postižením jiným než hepatosplenomegalií.

Délka léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Vliv
zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg
nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit dávku
z 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných nežádoucích
účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za následujících
okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo
uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické
odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při
zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni kvůli možnosti zvýšeného výskytu

nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí
Dávkování pro děti a dospívající má být stanoveno podle plochy povrchu těla (mg/m2). Dávka
340 mg/m2 denně se doporučuje dětem a dospívajícím s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi
CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Léčbu lze podávat jednou denně nebo může být celková
denní dávka rozdělena do dvou částí – jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je
v současnosti založeno na malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

U dětí a dospívajících je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně
(nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné
neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi
onemocnění (kdykoliv), pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické
odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před
tím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být
pacienti pečlivě sledováni kvůli možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů
U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d. 600 mg/den.
Hematologové se specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci
s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka
léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu
přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce
600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat až do progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí
Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy povrchu těla (mg/m2). U dětí s Ph+ ALL se
doporučuje dávka 340 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD
U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d. 400 mg/den.

Délka léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese
onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů - 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL
U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d. 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je
při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u DFSP
U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d. 800 mg/den.

Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba

do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční
závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu na > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při
zvýšení hladin jaterních aminotransferáz na > 5násobek IULN má být léčba imatinibem přerušena,
dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny aminotransferáz k < 2,5násobku
IULN. Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka
snížena ze 400 na 300 mg nebo z 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí a dospívajících
z 340 na 260 mg/m2/den.

Hematologické nežádoucí účinky
Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,
jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací dávka
100 mg)

ANC < 1,0 × 109/l
a/nebo
trombocyty< 50 × 109/l
1. Přerušte podávání
imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 × 109/l
a trombocyty ≥ 75 × 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem
na úroveň předchozí dávky
(tj. před závažným
nežádoucím účinkem).
Chronická fáze CML,
MDS/MPD (zahajovací dávka
400 mg) HES/CEL (v dávce
400 mg)
ANC < 1,0 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 × 109/l
1. Přerušte podávání
imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 × 109/l
a trombocyty ≥ 75 × 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem
na úroveň předchozí dávky
(tj. před závažným
nežádoucím účinkem).
3. V případě opakování ANC
< 1,0 × 109/l a/nebo
trombocytů k < 50 × 109/l,
opakujte bod 1 a léčbu
imatinibem obnovte
sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u dětí
(dávka 340 mg/m2)
ANC < 1,0 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 × 109/l
1. Přerušte podávání
imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 × 109/l
a trombocyty≥ 75 × 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem
na úroveň předchozí dávky
(tj. před závažným
nežádoucím účinkem).
3. V případě opakování ANC
< 1,0 × 109/l a/nebo
trombocytů< 50 × 109/l,
opakujte bod 1 a léčbu
imatinibem obnovte
sníženou dávkou
260 mg/m2.

Akcelerovaná fáze CML a
blastická krize CML a Ph+ ALL
(počáteční dávka 600 mg)
aANC < 0,5 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 × 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirací
kostní dřeně nebo biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí
s leukemií, snižte dávku
imatinibu na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává
po 2 týdny, snižte dále
dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává
po 4 týdny a stále nesouvisí
s leukemií, přerušte
podávání imatinibu dokud
není ANC ≥ 1 × 109/l
a trombocyty≥ 20 × 109/l,
potom obnovte léčbu
dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáze CML
a blastická krize u dětí
(počáteční dávka 340 mg/m2)
aANC < 0,5 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 × 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirací
kostní dřeně nebo biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí
s leukemií, snižte dávku
imatinibu na 260 mg/m2.
3. Pokud cytopenie přetrvává
po 2 týdny, snižte dále
dávku na 200 mg/m2.
4. Pokud cytopenie přetrvává
po 4 týdny a stále nesouvisí
s leukemií, přerušte
podávání imatinibu, dokud
není ANC ≥ 1 × 109/l
a trombocyty≥ 20 × 109/l,
potom obnovte léčbu
dávkou 200 mg/m2.
DFSP (při dávce 800 mg) ANC < 1,0 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 × 109/l
1. Přerušte podávání
imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 × 109/l
a trombocyty≥ 75 × 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem
v dávce 600 mg.
3. V případě opakování ANC
< 1,0 × 109/l a/nebo
trombocytů k < 50 × 109/l,
opakujte krok 1 a léčbu
imatinibem obnovte se
sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů
a výskyt alespoň po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Pediatrická populace: Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí

s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL jsou
velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí a dospívajících do 18 let s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL nebyla
v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě 5.1, ale

na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může
být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater Vyšetření jaterních funkcí
Lehká Celkový bilirubin: = 1,5 ULN
AST: > ULN (může být normální nebo
< ULN, pokud celkový bilirubin je > ULN)
Středně těžká Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN
AST: jakákoliv
Těžká Celkový bilirubin: > 3–10 ULN
AST: jakákoliv
ULN = horní hranice normy
AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita
počáteční minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka
není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti
zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických
studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů
pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné
doporučovat zvláštní dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.
Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod 4.5),
substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus,
ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo
warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako třezalka
tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby.
Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza
Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena
tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je třeba
důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).


Hepatotoxicita
Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí
jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krvinek v periferní krvi a
jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti s jinými zde neuvedenými

stavy mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní
nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými
režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány,
jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají
spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Retence tekutin
Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl
hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velice
doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě
vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření. V klinických
studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním onemocněním v
anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním
Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním
selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky shodnými
s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly
ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po
zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů,
zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně často
kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo
stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR může být
spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL
a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření kardiologem,
provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření
abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání systémových
kortikosteroidů (1–2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení
Ve studii u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy bylo hlášeno jak gastrointestinální, tak
i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné
predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily
pacienty s jinými zde neuvedenými stavy do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení.
Protože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu jiných
zde neuvedených stavů, má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání
krvácení.

Po uvedení na trh byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická antrální
vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8). V případě potřeby
může být léčba imatinibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu
Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba
vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (tumor
lysis syndrome, TLS) (viz bod 4.8).

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k její reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní

hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Krka d.d. mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u
pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na hepatology
a odborníky na léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Imatinib Krka d.d.,
mají být po celou dobu léčby i několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný
výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Fototoxicita
Z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo
minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být poučeni, aby podnikli taková
opatření, jako je používání ochranného oděvu a opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem
proti slunečnímu záření.

Trombotická mikroangiopatie
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Imatinib Krka
d.d., jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta,
který užívá přípravek Imatinib Krka d.d., vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA,
má se léčba přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a
stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s
nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem Imatinib Krka d.d. nemá být obnovena.

Laboratorní testy
Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem
u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto
cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů
s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba
imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (aminotransferázy,
bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů
s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu
(AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má
podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni
s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí.
Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě
sledovány, zvláštní pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro
renální dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba,
která je v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy
retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých
podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen
statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky střední
výšky. Doporučuje se pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:
Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je
indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová
antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy, jako je
erythromycin, klarithromycin a telithromycin) mohou snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci
imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo
pozorováno významné zvýšení expozice imatinibu (průměrná Cmax imatinibu vzrostla o 26 % a AUC o
40 %). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:
Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,
fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovaná)
mohou významně snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí
léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu
měla za následek snížení Cmax nejméně o 54 % a AUC(0-∞) o 74 % ve srovnání s hodnotami bez předchozí
léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni
imatinibem a užívali antiepileptika (anti-epileptic medicinal product, EIAED) jako např. karbamazepin,
oxkarbazepin a fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v
plazmě o 73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Má se zabránit souběžnému užívání
rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě může být ovlivněna imatinibem
Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát,
což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3As úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin).
Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např.
triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů
HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např. hemoragie)
mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat
nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té,
která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na
metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu
o přibližně 23 % (90% CI [1,16–1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty
CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům
CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem
je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice
nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu
a paracetamolu nebyly studovány.

Opatrnost je zapotřebí při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem může být plazmatická expozice levothyroxinu
snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně
mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie (viz

bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře známy.
Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, protože bylo
hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou může být spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz bod
4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používání účinné antikoncepce během léčby a po dobu
nejméně 15 dnů po ukončení léčby imatinibem.

Těhotenství
K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh
byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u dětí. Studie na
zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známé.
Imatinib lze v těhotenství použít, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství užíván,
pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení
O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících žen
ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka.
Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,5 pro
imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka. Zvážíme-
li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka kojenci, byla
by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10 % terapeutické dávky). Nicméně jelikož účinky
expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy během léčby a po dobu nejméně
15 dnů po ukončení léčby imatinibem kojit.

Fertilita
Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna, byly však pozorovány
účinky na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib, které by
hodnotily jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi, nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou
fertilitu během léčby imatinibem, se mají poradit se svým lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky,
jako jsou závrať, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje
zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží
vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo
množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu
nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly
v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných
pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů
v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U pacientů s jinými zde neuvedenými stavy bylo podávání hodnoceného léku přerušeno
kvůli nežádoucím účinkům souvisejícím s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. Myelosuprese byla u

pacientů s CML pozorována častěji než u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy, což je
pravděpodobně způsobené základním onemocněním. Ve studii u pacientů s jinými zde neuvedenými
stavy se u 7 (5 %) pacientů vyskytl stupeň 3/4 gastrointestinálního krvácení (3 pacienti) dle CTC,
krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení
do gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může
být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) nežádoucí účinky
vyvolané lékem v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová
bolest, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly
popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně
závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována
přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení aminotransferáz a hyperbilirubinemie. Při použití
omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se
známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti
u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjištěny nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné nebo
život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem
zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly
u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle následující
klasifikace jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné
(≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající četnosti.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné: Mykotické infekce
Není známo: Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: Syndrom nádorového rozpadu
Není známo: Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Neutropenie, trombocytopenie, anémie
Časté: Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté: Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné: Hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Anorexie

Méně časté: Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie
Vzácné: Hyperkalemie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie
Méně časté: Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závrať, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo: Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté: Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté: Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do sítnice,
blefaritida, makulární edém
Vzácné: Katarakta, glaukom, papilární edém
Není známo: Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo: Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté: Zrudnutí, krvácení
Méně časté: Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo: Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté: Pleurální výpotek5, laryngofaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné: Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo: Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté: Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v
ústech, gastritida
Méně časté: Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, říhání, meléna,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeze, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné: Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo: Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté: Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné: Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté: Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení,

fotosenzitivní reakce
Méně časté: Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikárie, ekchymóza, zvýšená
tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní
dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, psoriáza, purpura,
hyperpigmentace kůže, bulózní erupce, panikulitidaVzácné: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta barvy nehtů,
angioneurotický edém, vezikulózní vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), pemphigus*
Není známo: Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, léková vyrážka s eozinofilií
a systémovými příznaky (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Svalové spasmy a křeče, muskuloskeletální bolest včetně myalgie9, artralgie,
bolest kostíČasté: Otok kloubů
Méně časté: Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné: Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie
Není známo: Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo: Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota
Vzácné: Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Zadržování tekutin a edém, únava
Časté: Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté: Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté: Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté: Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné: Zvýšení amylázy v krvi
* Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení
nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů rozšířeného
přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud neschválených
indikacích. Protože tyto nežádoucí účinky jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné
spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibem.
Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s jinými zde
neuvedenými stavy.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány nejčastěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy a krvácení (hematomy,
hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy a s transformovanou CML
(CML-AP a CML-BC).
Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy a u pacientů
s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.
6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s jinými zde
neuvedenými stavy.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby

imatinibem.
10 Muskuloskeletální bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než
u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.
12 Včetně erythema nodosum.

Změny hodnot laboratorních vyšetření
Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích,
s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl však
jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 × 109/l)
a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 × 109/l) byly 4× a 6× častější v blastické krizi a akcelerované
fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve srovnání s nově
diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % trombocytopenií). U
nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 neutropenie (ANC < 0,5 × 109/l)
pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 × 109/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání
neutropenie byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a trombocytopenie od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je
možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných
případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším
pozorovaným nežádoucím účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii,
trombocytopenii a anémii. Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy byl popsán stupeň 3 anémie u 5,4 % a stupeň u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením
nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň 4 u 2,7 %
pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul stupeň trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti týdnů
léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot aminotransferáz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů
s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto
nežádoucích účinků byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot
jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s jinými zde neuvedenými
stavy bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8 % a zvýšení AST
(aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater, nebo došlo
k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy
předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně i v literatuře. V případě předávkování má být pacient
pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen
výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí
dávky:

Dospělá populace
Dávka 1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém,
otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť
k jídlu.
Dávka 1800 až 3200 mg (až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota
kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.
Dávka 6400 mg (jednotlivá dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila
nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot
aminotransferáz.
Dávka 8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem
a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn snížený
počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory BCR-ABL tyrosinkinázy, ATC kód: L01EA01.

Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor protein-tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény (DDRa DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor
alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se
tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in
vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u nových leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia
chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor trombocytů (platelet-derived
growth factor, PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk (stem cell factor, SCF), c-Kit
a inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF
či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní
produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje
signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.


Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a době přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by prokázaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění
nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s pozitivním
Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází onemocnění,
jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba interferonem-alfa
(IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III byla provedena
u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti a dospívající byli léčeni ve dvou studiích fáze
I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve věku
≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná
Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou
interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo
léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu
leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo
MCyR) nebo se závažnou intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni
s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni cílovou
dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m2/den po
10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů bylo
ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti.
Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců v rameni
s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v rameni s
imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná denní
dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese
onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese
do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří
nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,
hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění)
doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými
parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

(Nejlepší výskyt odpovědi) imatinib
n=IFN+Ara-C
n=Hematologická odpověď
Výskyt CHR n (%) 534 (96,6 %)* 313 (56,6 %)*
[95% CI] [94,7%; 97,9 %] [52,4%; 60,8 %]
Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n (%) 490 (88,6 %)* 129 (23,3 %)*
[95% CI] [85,7%; 91,1 %] [19,9%; 27,1 %]
Kompletní CyR n (%) 456 (82,5 %)* 64 (11,6 %)*
Parciální CyR n (%) 34 (6,1 %) 65 (11,8 %)

Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci (%) 153/305=50,2 % 8/83=9,6 %
Velká odpověď ve 24. měsíci (%) 73/104=70,2 % 3/12=25 %
Velká odpověď v 84. měsíci (%) 102/116=87,9 % 3/4=75 %
* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):
Leukocyty < 10 × 109/l, trombocyty < 450 × 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žádné blasty
a promyelocyty v krvi, basofily < 20%, žádné extramedulární postižení
Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1–35%), malá (36–65%)
nebo minimální (66–95%). Velká odpověď (0–35%) kombinuje obě odpovědi – kompletní a parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní
transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi cenzorovány v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovený
kumulativní výskyt odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšil od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4% a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8%) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech se
jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %)
o ztrátu CHR nebo zvýšení leukocytů a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu bylo
v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v první
linii.

Odhadovaný výskyt pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1%, p < 0,001).
Roční výskyt progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižoval a
ve čtvrtém a pátém roce byl menší než 1 % za rok. Odhadovaný výskyt přežití bez progrese v 84. měsíci
byl 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p <0,001). Roční výskyt progrese
jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižoval s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině
s IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 %
(80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p =0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu příhody“
je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem. Vliv léčby
imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále zkoumán v
retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde
byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n = 325). V této retrospektivní analýze byly prokázány
lepší výsledky celkového přežití (p < 0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C; během 42 měsíců
zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s
IFN+Ara-C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve 12.
měsíci bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově, p=0,mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících léčby byla
pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících 99 %.
Podobná zjištění byla shledána v 18měsíční analýze mezníků.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom z 600 mg denně
na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické

odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg denně, dva z nich
znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten dosáhl také molekulární
odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl kompletní
cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u 40 pacientů,
kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky
(n = 551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení
hladin aminotransferáz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou
frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem
Celkem 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří
hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické selhání (35 %) nebo intolerance
interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 × IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců.
Základním parametrem účinnosti ve studii byl výskyt velké cytogenetické odpovědi (kompletní a
parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53%
(potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze
Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Primární proměnnou účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné
obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. Potvrzené
hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že 27,7 % pacientů
dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % (potvrzena u 16 %) pacientů.
U pacientů léčených dávkou 600 mg byl aktuální odhad mediánu přežití bez progrese 22,9 měsíců a
celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize
Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. Celkem 95 (37 %) pacientů mělo
předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“),
zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla
zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací
dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primární proměnnou účinnosti při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze byl výskyt
hematologické odpovědi, popisovaný buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz
leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické
odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů) (tabulka 3). Výskyt
dosažených odpovědi byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří
dostávali dávku 400 mg (16 %, p = 0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených
pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize
Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n = 10). Výskyt dosažené hematologické odpovědi
byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML


Studie 37měsíční data
Chronická fáze, IFN
selhání
(n = 532)
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
(n = 235)
Studie 38měsíční data
Myeloidní
blastická krize
(n = 260)
% pacientů (CI95%)
Hematologická odpověďKompletní hematologická
odpověď (CHR)
Bez průkazu leukemie
(NEL)
Návrat do chronické fáze
(RTC)
95 % (92,3–96,3)
95 %

Neaplikovatelné

Neaplikovatelné
71 % (65,3–77,2)
42 %

12 %

17 %
31 % (25,2–36,8)
%

%

18 %
Velká cytogenetická odpověďKompletní
(Potvrzeno3) [95% CI]
Parciální
65 % (61,2–69,5)
53 %
(43 %) [38,6–47,2]
12 %
28 % (22,0–33,9)
20 %
(16 %) [11,3–21,0]
%
15 % (11,2–20,4)
%
(2 %) [0,6–4,4]
%
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny):
CHR Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 × 109/l, trombocyty < 450 × 109/l,
myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20%,
žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 and 0109 [ANC ≥ 1,5 × 109/l, trombocyty
≥ 100 × 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5% a žádné extramedulární postižení]
NEL Stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 × 109/l a trombocyty ≥ 20 × 109/l (0102 a 0109 pouze)
RTC < 15% blastů v BM a PB, < 30% blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB, žádné
jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 and 0109).
BM = kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze),
parciální (1–35%)
Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti
Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let buď
s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi (n=15). Byla
to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve léčeno transplantací kostní dřeně
(BMT) a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu
260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den (n=5). Z 9 pacientů
s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 (44 %) kompletní a 3 (33 %)
parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby. Vysoký
výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %, což je
srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, McyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní
cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do
dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Klinické studie u Ph+ ALL
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL
V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově
diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil
významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %;

p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii nebo
jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8 %) z celkového počtu pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby
spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií
(p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka
4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě
designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění
nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním
reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez
známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky
popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo
k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů)
a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt kompletní
molekulární odpovědi byl 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a
AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a
tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6–7, 13-16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA
mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara-C
60 mg/m2 i.v., den 22–25, 29–Konsolidační
terapie I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1–Konsolidační
terapie II, IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–Studie AAUIndukční terapie
(de novo Ph+
ALL)
Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1–3, 15–16; VCR 2 mg celková dávka i.v., den
1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/m2 perorálně, den 7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1–28; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8,
15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg
intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace (de
novo Ph+ ALL)
Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), den 1–4; mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3–5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5; MTX 15 mg
intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin
45 mg/m2 i.v., den 6–7, 13–Indukční terapie
II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28–31, 35–38,
42–45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26–Konsolidační
terapie
DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1,5 g/mi.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4-5; Ara-C 2 × 2 g/m2 i.v. (h, q 12 h), den Studie AJPIndukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–3; vinkristin
1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační
terapie
Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX
g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2–3, po 4 cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1–
Studie AUSIndukční-
konsolidační
terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1–3; vinkristin 2 mg
i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech
1–4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h,
q 12 h), den 2–3 (celkově 8 léčebných kúr)
Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů
za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů kvůli profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:
merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně; q 12 h:
každých 12 hodin

Pediatričtí pacienti
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s
Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po
indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1–5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během
prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu léčby
v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v
porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu
(69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v
porovnání s 44,8 % u historické kontroly. Celkem 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena
transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok (3 týdny)
VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1–Ifosfamid (1,8 g/m2/den, i.v.): dny 1–MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, × 8 dávek/den, i.v.): dny 1–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6–15 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, Konsolidační blok (3 týdny)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h × 4, i.v.): dny 2 a G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4–13 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Reindukční blok (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8, a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h × 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–7 a 15–Intenzifikační blok (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2, 3, 16, a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22–CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22–
MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Reindukční blok (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h × 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–7 a 15–Intenzifikační blok (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2, 3, 16 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22–CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22–MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 1–MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8–Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29–CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29–MESNA i.v. dny 29–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34–Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cyklus Ozařování krania (pouze blok 5)
12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 při stanovení
diagnózy
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 při stanovení diagnózy
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 11–56 (Vysazení 6-MP během 6–10 dní
ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.)
Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 6-VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 1–Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát,
i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-
C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin,
6-MP = merkaptopurin, E.coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA=
natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 μM, q6h = každých hodin, Gy= Gray


Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zařazeno
128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní
data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL
Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve
skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 %
(v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 %. (Upozornění – z celkového počtu pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární
odpovědi). Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní
Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných
pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po
zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na výskytu hematologické
a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib
zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit
nebo PDGFR protein-tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli
léčeni imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď
(CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze
čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR
a 1 PHR). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem
s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až
12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od
22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního předpokladu,
že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla pozorována u (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů. Je-li výskyt odpovědi
vztažen na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %),
pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. Celkem 21 pacientů bylo léčeno
imatinibem v dávce 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů
byla zjištěna přestavba genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí
od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů
zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje
dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s přestavbou genu PDGFR (5 pacientů ze studie
B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů - 60 měsíců). U pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních
transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60) a
cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16–59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od
stanovení diagnózy (v rozmezí 25–234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace
obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích bylo hlášeno 5 pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto
pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo
v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.


Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých
populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
protein-tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem v dávkách 100 mg
až 1 000 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo
léčeno imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1LPDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní
fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo
CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době
hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní
molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13–67 měsíců). Věk těchto
pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách
symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce
srdeční, nervové, kožní/podkožní tkáně, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
byli hlášeni 3 pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se
pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo v dávkách v
rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní
cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů
s DFSP léčených imatinibem v dávce 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let;
DFSP byl metastazující, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do
studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní
odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s
parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění.
Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších
pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl
v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou
imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět pacientů, 3 kompletně
a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než měsíců. Translokace t(17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů
odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo
hlášeno 5 pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m2 denně.
Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu
Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil
léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného
stavu.

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu byla 98 %. Po perorálním podání byla mezi
pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla
rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení Cmax a prodloužení tmax o 1,5 h), s
malým zmenšením AUC (7,4%), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí

gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce
V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické
proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na
lipoproteiny.

Biotransformace
Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in vitro
podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze 16 %
AUC imatinibu. Vazba N-demethylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná vazebné
schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity
(AUC(0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který
katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol,
aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxykarbamid, norfloxacin,
penicilin V) pouze erythromycin (IC50 50 μM) a flukonazol (IC50 118 μM) inhibovaly metabolismus
imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 μmol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaná CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem
kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Odpovídající hodnota Ki je daleko vyšší než očekávané
plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání
fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace
Na základě sledování vylučování radioaktivní sloučeniny po perorálním podání 14C-značeného
imatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v moči (13 %
dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25 % dávky (5 % močí, 20 % stolicí), zbytek činily
metabolity.

Farmakokinetika v plazmě
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo po perorálním
podání lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu. Po opakovaném podání
nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v rovnovážném
stavu činila 1,5–2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy
U pacientů s jinými zde neuvedenými stavy byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně)
1,5krát vyšší expozice než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy
farmakokinetiky v populaci pacientů s jinými zde neuvedenými stavy zde byly nalezeny tři proměnné
(albumin, leukocyty a bilirubin), které měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou
imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo příčinou poklesu clearance (Cl/f); a vyšší hodnoty počtu
leukocytů vedly ke snížení Cl/f. Tato souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě
dávkování. V této skupině pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní
insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika
Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo ovlivnil

distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších 65 let). Tyto změny nejsou považovány za klinicky
významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou hmotností
50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících 100 kg clearance
stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné
hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí a dospívajících
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i
u pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí
a dospívajících dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání
AUC(0-24) 8. den s 1. dnem při dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po
opakovaném podávání jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů
s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL nebo jinými hematologickými poruchami léčenými
imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšující se plochou povrchu těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA
neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky
významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických
pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/mjednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří
užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů
Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s lehkou
a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s
normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení
plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně
obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu,
že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz body 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, průměrná
expozice imatinibu se u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální
funkcí jater nezvýšila (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl hodnocen u potkanů, psů, opic a králíků.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány lehké až středně těžké hematologické změny
u potkanů, psů a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno lehké až středně
těžké zvýšení aminotransferáz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkového proteinu a hladiny
albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny
se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií
žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita s ložiskovou mineralizací a dilatací
renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení dusíku urey (BUN)
a kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie
přechodového epitelu renální papily a močového měchýře beze změn parametrů v séru nebo moči. Při
chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině
maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle plochy povrchu těla, stanovena hladina bez
nežádoucích účinků (NOAEL). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně suprimované malárie.


Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové
buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů nebyla mikronukleárním testem zjištěna genotoxicita imatinibu.
Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách (ovariální buňky
křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti metabolické aktivace. Dva
meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním přípravku, měly pozitivní
Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní při testování na myších
lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před pářením podávána dávka 60 mg/kg, která
přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den stanovené podle plochy povrchu těla. Byl
zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek nebyl
pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Lehké až středně těžké snížení spermatogeneze bylo také pozorováno
u psů po perorálních dávkách ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů 14 dnů před
pářením a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích samic. Po podávání
dávky 60 mg/kg došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám plodů a snížení počtu
živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách ≤ 20 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15.
den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vaginy. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených mláďat
stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1 byla při stejné dávce
nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat splňujících kritéria pro
prepuciální separaci byl mírně snížen. Fertilita F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco
počet resorbovaných plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení NOEL byla pro
mateřská zvířata a F1 generaci bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální dávky 800 mg
u člověka).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg,
přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den stanovené podle plochy povrchu těla.
Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí
a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly zjištěné
žádné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů.
V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění otevření
vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší
doporučené dávce 340 mg/m2. Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna mortalita při
přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2.

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, a 60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den
a u samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu
pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii
(u samic) a papilomy prepuciální žlázy. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly
ledviny, močový měchýř, uretra, prepuciální a klitoridální žláza, tenké střevo, příštítná tělíska,
nadledviny a nesekretorická část žaludku.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů prepuciální/klitoridální žlázy při dávce od mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka
(podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky
340 mg/m2/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení NOEL byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální
adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry, adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy
příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvin a papilomy/karcinomy nesekretorické
části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce 60 mg/kg/den, což představuje přibližně 1,7násobek
dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u
člověka a 1,2násobek dávky 340 mg/m2/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení NOEL byla bezpečná

dávka 30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka
objasněn.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly
v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny
zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci vedoucí u některých zvířat k příznakům srdeční insuficience.

Léčivá látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)
Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Křemičitan vápenatý
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
Kyselina citronová
Krospovidon (typ A)
Magnesium-stearát (E 470b)
Natrium-stearyl-fumarát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

100mg dispergovatelné tablety:
Odlupovací perforovaný jednodávkový blistr (OPA/Al/PVC//PET/Al): 20 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 90 × 1,
120 × 1 a 180 × 1 dispergovatelná tableta, v krabičce.

400mg dispergovatelné tablety:
Odlupovací perforovaný jednodávkový blistr (OPA/Al/PVC//PET/Al): 10 × 1, 30 × 1, 60 × 1 a 90 × dispergovatelná tableta, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
pro cytostatika.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d. Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Imatinib Krka d.d. 100 mg dispergovatelné tablety: 44/894/16-C
Imatinib Krka d.d. 400 mg dispergovatelné tablety: 44/895/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 3. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 9.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).