Imatinib krka d.d.

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory BCR-ABLtyrosinkinázy, ATC kód: L01EA01.

Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor protein-tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény
(DDR1 and DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární
růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné
procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor protein-tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné
úrovni in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl
pozitivních buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor destiček - platelet-derived growth
factor (PDGF), PDGF-R, faktoru kmenových buněk - stem cell factor (SCF), c-Kit, a inhibuje PDGF-
a SCF-zprostředkované buněčné pochody. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu
tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF
zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci
a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů
onemocnění nebo prodloužení přežití.




Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů
s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou
fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí
léčba interferonem-alfa (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná
studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti a dospívající
byli léčeni ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve
věku ≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná
Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou
léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo
dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení
počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR
nebo MCyR) nebo se závažnou intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V
rameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s
cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů
bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé
pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců
v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců
v rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná
podávaná denní dávka 406±76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez
progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří
nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,
hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění)
doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými
parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

(Nejlepší míra odpovědi) imatinib
n=IFN+Ara-C
n=Hematologická odpověď
Míra CHR n (%) 534 (96,6 %)* 313 (56,6 %)*
[95% CI] [94,7 %, 97,9 %] [52,4 %, 60,8 %]
Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n (%) 490 (88,6 %)* 129 (23,3 %)*
[95% CI] [85,7 %, 91,1 %] [19,9 %, 27,1 %]
Kompletní CyR n (%) 456 (82,5 %)* 64 (11,6 %)*
Parciální CyR n (%) 34 (6,1 %) 65 (11,8%)
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci (%) 153/305=50,2 % 8/83=9,6 %
Velká odpověď ve 24. měsíci (%) 73/104=70,2 % 3/12=25 %
Velká odpověď ve 84. měsíci (%) 102/116=87,9 % 3/4=75 %



* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):
Leukocyty < 10 × 109/l, trombocyty < 450 × 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žádné blasty
a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1–35 %), malá (36–65 %)
nebo minimální (66–95 %). Velká odpověď (0–35 %) kombinuje obě odpovědi – kompletní a parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní
transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená
kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech
se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %)
o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu bylo
v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v první
linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1%, p<0,001).
Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a
ve čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84.
měsíci byla 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční míra
progrese jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině
s IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti
83,3 % (80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu
příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem.
Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly
prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C;
během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-
C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR)
ve 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese
do pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově,
p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících
léčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících
99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg
denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg
denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten dosáhl
také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl
kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u


pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením
dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a
zvýšení hladin aminotransferáz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se
stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem
532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních
kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické selhání (35 %), nebo intolerance interferonu
(36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 × 106 IU/týden, byl
14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním
parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální
odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
(potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze
Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez
úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML.
Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že
27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 %
(potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg, byl aktuální odhad mediánu přežití
bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize
Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37 %) pacientů mělo předchozí
chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“), zatímco (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena
dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka
pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byla
míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď,
žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů
hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů)
(tabulka 3). Míra dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %)
ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián
přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize
Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Míra dosažené hematologické odpovědi
byla 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze, IFN
selhání
(n=532)
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
(n=235)
Studie 38měsíční data
Myeloidní
blastická krize
(n=260)



% pacientů (CI95%)
Hematologická odpověďKompletní hematologická
odpověď (CHR)
Bez průkazu leukemie
(NEL)
Návrat do chronické fáze
(RTC)
95 % (92,3–96,3)
95 %

Neaplikovatelné

Neaplikovatelné
71 % (65,3–77,2)
42 %

12 %

17 %
31 % (25,2–36,8)
%

%

18 %
Velká cytogenetická odpověďKompletní
(Potvrzeno3) [95% CI]
Parciální
65 % (61,2–69,5)
53 %
(43 %) [38,6–47,2]
12 %
28 % (22,0–33,9)
20 %
(16 %) [11,3–21,0]
%
15 % (11,2–20,4)
%
(2 %) [0,6–4,4]
%
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny):
CHR Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 × 109/l, trombocyty < 450 × 109/l,
myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20%,
žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 and 0109 [ANC ≥ 1,5 × 109/l, trombocyty
≥ 100 × 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5% a žádné extramedulární postižení]
NEL Stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 × 109/l a trombocyty ≥ 20 × 109/l (0102 a 0109 pouze)
RTC < 15% blastů v BM a PB, < 30% blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20% basofilů v PB, žádné
jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 and 0109).
BM = kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze),
parciální (1–35 %)
Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti
Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let
buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi
(n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve léčeno BMT a 73 %
dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den (n=5). Z 9 pacientů s
chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44 %) kompletní a 3 (33 %)
parciální cytogenetické odpovědi, míra MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %,
což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, MCyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní
cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do
dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Klinické studie u Ph+ ALL
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL
V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově
diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil
významně vyšší míru kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %;
p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii
nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8 %) z celkového
počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni



s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační
chemoterapii (viz tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech.
Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v
přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární
odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu
trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky
popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo
k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů)
a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Míra kompletní
molekulární odpovědi byla 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJPa AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok
a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6–7, 13–16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA
mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara-C
60 mg/m2 i.v., den 22–25, 29–Konsolidační
terapie I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1–Konsolidační
terapie II, IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-Studie AAUIndukční terapie
(de novo Ph+
ALL)
Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1–3, 15–16; VCR 2 mg celková dávka i.v., den
1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1–7,
15–21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1–28; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15,
22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg
intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace (de
novo Ph+ ALL)
Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), den 1–4; mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3–5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3–5; MTX 15 mg
intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin
45 mg/m2 i.v., den 6–7, 13–Indukční terapie
II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28–31, 35–38, 45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26–Konsolidační
terapie
DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1,5 g/mi.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4–5; Ara-C 2× 2 g/m2 i.v. (h, q 12 h), den Studie AJPIndukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–3; vinkristin
1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační
terapie
Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX
g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2-3, po 4 cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1–Studie AUSIndukční-
konsolidační
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3; vinkristin 2 mg
i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech



terapie 1–4 a 11–14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h,
q 12 h), den 2–3 (celkově 8 léčebných kúr)
Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů
za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů pro profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatričtí pacienti
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s
Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po
indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1–5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během
prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu
léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez událostí
(EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez
imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,% v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena
transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační cyklus (3 týdny)
VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1–Ifosfamid (1,8 g/m2/den, i.v.): dny 1–MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, × 8 dávek/den, i.v.): dny 1–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6–15 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, Konsolidační cyklus (3 týdny)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h × 4, i.v.): dny 2 a G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4–13 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Reindukční cyklus (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8, a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h × 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–7 a 15–Intenzifikační cyklus (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2, 3, 16, a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22–CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22–MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty



ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Reindukční cyklus (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h × 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–7 a 15–Intenzifikační cyklus (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2, 3, 16 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22–CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22–MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 1–MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8–Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29–CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29–MESNA i.v. dny 29–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34–Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cyklus Ozařování krania (pouze Blok 5)
12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 při stanovení
diagnózy
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 při stanovení diagnózy
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 11–56 (Vysazení 6-MP během 6–10 dní
ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.)
Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 6-VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 1–Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, G-CSF = růstový hormon pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát,
i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-
C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN =
daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG
asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do
< 0,1 μM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray




Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní
data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL
Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve
skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 %
(v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 %. (Upozornění – z celkového počtu pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat
primární odpovědi.) Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s
recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití
u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly
znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické
a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib
zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR)
a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř
pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR).
Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem
s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až
12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané
od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního
předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla
pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů.
Je-li míra odpovědi vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro
CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem
400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna změna
genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let.
V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo
v cytogenetické remisi (v rozmezí 32–38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje
dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie
B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců).
U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení
fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19–60)
a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16–59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od
stanovení diagnózy (v rozmezí 25–234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace
obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
Ve 4 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR.
Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.




Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých
populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem 100 mg až 1 000 mg
denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1LPDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní
fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα
dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzurováno
v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo
kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13–67 měsíců). Věk
těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách
symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch
funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk
těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně
anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů
s DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 roků; DFSP
byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie
vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi.
Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální
odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián
doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších
pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl
v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou
imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět (5) pacientů,
kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až
více než 20 měsíců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř
u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od
narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až
520 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.