Horime

Kontraindikace
Cyklosporin: Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo v průměru k sedminásobnému
zvýšení hodnot AUC rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod 4.3). Současné
podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.
Horime je kontraindikován u pacientů současně léčených cyklosporinem (viz bod 4.3).
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří užívali stabilní
dávku cyklosporinu, vedlo podání jedné dávky 10 mg ezetimibu k 3,4násobnému (2,3 až 7,9násobnému)
zvýšení průměrné hodnoty AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní
skupiny, která dostávala ezetimib samostatně v jiné studii (n=17). V odlišné studii, vedené u pacienta
po transplantaci ledvin se závažnou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními subjekty, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve dvoufázové zkřížené studii,
provedené na 12 zdravých jedincích, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu
s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy
cyklosporinu pod křivkou (AUC), (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým
podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání
ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Gemfibrozil a jiné léčivé přípravky pro snižování hladiny lipidů: Dávka 40 mg rosuvastatinu je
kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4).

Nedoporučované kombinace
Inhibitory proteáz: Současné užívání rosuvastatinu a inhibitorů proteáz může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz bod 4.5, Tabulka). Například ve
farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se současné užívání 10 mg rosuvastatinu a
kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) projevilo
zvýšením hodnot AUC rosuvastatinu přibližně třikrát a Cmax přibližně sedmkrát. Současné podávání
rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky
rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5, Tabulka).
Tato kombinace není vhodná pro zahajovací terapii. V případě potřeby mají být zahájení léčby nebo
úprava dávky provedeny pouze s jednosložkovými přípravky a po nastavení odpovídající dávky je
možný přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly.

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně
hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
přípravku Horime s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke
zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.a 4.5, Tabulka).

Gemfibrozil a jiné léčivé přípravky pro snižování hladiny lipidů: Současné užívání rosuvastatinu a
gemfibrozilu vedlo ke zvýšení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu na dvojnásobek (viz bod 4.4). Na
základě údajů ze specifických studií interakcí se neočekává žádná farmakokineticky relevantní interakce
s fenofibrátem, avšak některá farmakodynamická interakce se vyskytnout může.
Gemfibrozil, fenofibrát, ostatní fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové) snižující hladiny lipidů
(≥1 g/den) zvyšují riziko myopatie při současném podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy
pravděpodobně proto, že mohou vyvolávat myopatii, jsou-li podávány samostatně.

U pacientů užívajících fenofibráty a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím
ezetimib a fenofibráty indikuje vyšetření žlučníku a léčba by měla být přerušena (viz bod 4.8). Současné
užívání s fenofibrátem mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu přibližně 1,5krát a
s gemfibrozilem 1,7krát. Současné užívání ezetimibu s jinými fibráty nebylo zkoumáno. Fibráty mohou
zvýšit vylučování cholesterolu do žluče, což vede ke vzniku cholelitiázy. Ve studiích na zvířatech
ezetimib někdy zvýšil hladinu cholesterolu ve žlučníkové žluči, ale ne u všech druhů zvířat (viz bod
5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Jiné interakce
Antacida: Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a
hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv
byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce
nebyl zkoumán.
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo žádný vliv na jeho
biologickou dostupnost. Tato snížená rychlost absorpce není považován za klinicky významnou.

Erythromycin: Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo k 20% snížení hodnoty AUC0-t
a 30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Tato interakce může být způsobena zvýšením hybnosti střev
vyvolané erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto izoenzymy. Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným
cytochromem P450 se proto neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a
CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné interakce.
V předklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6,
2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby
či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin
nebo jiné kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná
odpovídající kontrola INR.
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost
warfarinu a protrombinový čas ve studii u dvanácti zdravých dospělých mužů. Nicméně po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy zvýšeného protrombinového času (INR) u pacientů, kteří měli
ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. Pokud se přípravek Horime přidává k warfarinu,
jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat
mezinárodní normalizovaný poměr (INR), (viz bod 4.4).

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba: Současné podávání rosuvastatinu a perorálních
kontraceptiv vedlo ke zvětšení hodnot AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení
hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek
užívajících současně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala
velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku
perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel).

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC)
celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin
cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu
může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Statiny: Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem,
lovastatinem, fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.

Tikagrelor: Tikagrelor může způsobit renální insuficienci a může ovlivnit renální vylučování
rosuvastatinu, čímž se zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu. V některých případech vedlo současné
podávání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení renálních funkcí, zvýšení hladiny CPK a
rhabdomyolýze. Při současném užívání tikagreloru a rosuvastatinu se doporučuje kontrola funkce ledvin
a CPK.

Jiné léčivé přípravky: Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává
žádná klinicky významná interakce mezi rosuvastatinem a digoxinem.
V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu.
Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka níže): Pokud je nutné
podávat rosuvastatin současně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují expozici
rosuvastatinu, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice
rosuvastatinu (AUC) přibližně dvojnásobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg jednou
denně. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu
nepřekročila expozici při podávání denní dávky rosuvastatinu 40 mg bez interagujících léčivých
přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v
kombinaci s atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné zvýšení).

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí snižující
se velikosti) z publikovaných klinických studií.

2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
Rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
(400 mg-100 mg-100 mg) +
Voxilaprevir (100 mg) OD po dobu dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný ↑
Cyklosporin 75 mg – 200 mg BID, měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
Darolutamide 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
OD, 8 dnů
10 mg, jednorázově 3,1násobný ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir
150 mg/ritonavir 100 mg OD/
dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,
11 dnů
10 mg, jednorázově 2,3násobný ↑
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg
BID, 17 dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑
Klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný ↑
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
Rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg
BID, 7 dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg
BID, 11 dnů
10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑
Dronedarone 400 mg BID Není známo 1,4násobný ↑
Itraconazole 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově **1,4násobný ↑
Ezetimibe 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů **1,2násobný ↑
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
Rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% ↓
Baicalin 50 mg TID,14 dnů 20 mg, jednorázově 47% ↓
* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako „↑“, snížení jako „↓“.
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID =
čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/kombinace neměly klinicky významný účinek na poměr AUC
rosuvastatinu při současném podávání:
Aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; Fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; Flukonazol 200 mg OD po
dobu 11 dnů; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; Ketokonazol 200 mg BID
po dobu 7 dnů; Rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; Silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.

Tato kombinace není vhodná pro zahajovací terapii. V případě potřeby mají být zahájení léčby nebo
úprava dávky provedeny pouze s jednosložkovými přípravky a po nastavení odpovídající dávky je
možný přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly.

Pediatrická populace
Interakční studie byly prováděny pouze u dospělých.