Hedonin

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05A H
Mechanismus účinku:

Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu
v lidské plazmě, intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a
norkvetiapin antagonizují serotoninové (5HT2 ) a dopaminové D1 a D2 receptory. Na podkladě
interakce s těmito receptory v mozku jsou vysvětlovány klinické antipsychotické vlastnosti
kvetiapinu. Slabé extrapyramidové příznaky (EPS) ve srovnání s typickými antipsychotiky
jsou připisovány kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti
D2 . Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale
mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-1 receptorům a střední afinitu k
adrenergním alfa-2 receptorům. Kvetiapin má také nízkou nebo nulovou afinitu k muskarinovým
receptorům, zatímco norkvetiapin má střední až vysokou afinitu k několika muskarinovým
receptorům což může vysvětlovat anticholinergní (muskarinové) účinky. Inbibice NET
(norepinephrine transporter - NET) norkvetiapinem a částečný agonismus na 5HT1A receptoru
může přispívat k terapeutické účinnosti přípravku Hedonin jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky:

Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického
účinku, jako je podmíněná vyhýbací odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky
dopaminových agonistů, což bylo prokázáno jak na základě behaviorálních hodnocení tak
elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je
neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického
antipsychotika, který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání
kvetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně
blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při
dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém tím, že vyvolává depolarizační
blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních dopaminových neuronů. Po akutním a
chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez
senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost:

Schizofrenie
Ve třech klinických placebem kontrolovaných studiích s různými dávkami kvetiapinu, u
pacientů se schizofrenií nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo současného užívání
anticholinergik ve skupině léčené kvetiapinem a ve skupině na placebu. Placebem
kontrolovaná studie hodnotící léčbu fixní dávkou kvetiapinu v rozmezí 75 až 750 mg/den
neprokázala nárůst EPS nebo potřebu současného užívání anticholinergik. Dlouhodobá
účinnost kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v prevenci relapsů schizofrenie nebyla
verifikována v zaslepených klinických studiích. V otevřených klinických studiích u pacientů
se schizofrenií byl kvetiapin účinný v udržení klinického zlepšení při pokračující léčbě u
pacientů, kteří na počátku reagovali na léčbu, což naznačuje dlouhodobou účinnost.

Bipolární porucha
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích byl kvetiapin podáván k léčbě
středně těžké až těžké manické epizody v dávkách až 800 mg/den. Ve dvou z těchto studií
byl kvetiapin podáván v monoterapii a ve dvou v kombinaci s lithiem nebo divalproexem.
Nebyly zjištěny rozdíly v incidenci EPS či nutnosti současně podávat anticholinergika ve
skupině na kvetiapinu a ve skupině na placebu.

Ve dvou klinických studiích bylo prokázáno, že kvetiapin podávaný v monoterapii je
účinnější než placebo při potlačování příznaků mánie u středně těžkých až těžkých forem
manických epizod po 3 a 12 týdnech léčby. Neexistují údaje z dlouhodobých klinických
studií, které by prokazovaly účinnost kvetiapinu v prevenci dalších manických nebo
depresivních epizod. Údaje o kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo s lithiem po 3 a
týdnech léčby při akutních středně těžkých až těžkých manických epizodách jsou
omezené, nicméně kombinovaná léčba byla dobře snášena. Výsledky ukázaly aditivní
účinek v 3. týdnu. Druhá klinická studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu léčby.

Průměrná střední dávka kvetiapinu poslední týden léčby byla přibližně 600 mg/den a u asi
85 % respondérů byla dávka v rozmezí 400-800 mg/den.

Ve 4 klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až
těžkou depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním
v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné
zlepšení skóre MADRS a odpověď definovaná jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre
MADRS oproti výchozí hodnotě. Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s
okamžitým uvolňováním v dávce 600 mg/den oproti dávce 300 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s
depresivní epizodou, kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v
dávce 300 mg nebo 600 mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost na depresivní symptomy,
nikoliv však na manické symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v
kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou.
Kombinace s kvetiapinem byla superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení
času do rekurence jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl
podáván dvakrát denně v dávce 400 mg až 800 mg za den v kombinaci s lithiem nebo
valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v
porovnání s placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s
akutní mánii byl rozdíl střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a
skupinou s přidaným placebem 2,8 bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako
50% zlepšení v porovnání s výchozími hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s
přidaným lithiem vs 68 % ve skupině s přidaným placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s
manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v
prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u
pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s
kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem (26,1 %). Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání s pokračující léčbou kvetiapinem u
pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, byl spojen s delší dobou do rekurence příhod nálady.

Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný při léčbě schizofrenie a mánie při dávkování
dvakrát denně, přestože kvetiapin má eliminační poločas asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i
výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že
kvetiapin inhibuje receptory 5HT 2 a D2 až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších
než 800 mg/den nebyla hodnocena.

Klinická bezpečnost

V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u schizofrenie a bipolární mánie byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 %
pro kvetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární mánie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro
placebo). Vyšší frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů
léčených kvetiapinem ve srovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo v krátkodobých
placebem kontrolovaných klinických studiích u MDD (depresivní porucha, klinická/
unipolární deprese) a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických
studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro
kvetiapin ve srovnání s 3,8 % pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných
klinických studiích u depresivní poruchy v monoterapii byl celkový výskyt
extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro
placebo. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii v monoterapii u starších
pacientů s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Jak u bipolární deprese, tak u
MDD nepřekročil výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (např. akathisie, extrapyramidová
porucha, třes, dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická
hyperaktivita a svalová ztuhlost) 4 % v žádné léčebné skupině.

V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích s fixovanými dávkami (50 mg/den až mg/den) (délka trvání 3 až 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti pacientů léčených
kvetiapinem v rozmezí 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg
(s menším nárůstem tělesné hmotnosti u 800 mg denně) ve srovnání s 0,2 kg pro placebo.
Podíl pacientů léčených kvetiapinem, u kterých došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 %,
byl v rozmezí 5,3 % u denní dávky 50 mg až 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším
přírůstkem pro 600mg a 800mg denní dávky) ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo
podáváno placebo.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem vs placebo v kombinaci
s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií se
prokázalo, že kombinace kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a lithium vede k častějším
nežádoucím účinkům (63 % vs 48 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci
s placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt extrapyramidových
symptomů hlášený u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 % pacientů ve
skupině s přidaným placebem. Většinou šlo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s
přidaným lithiem a 4,9 % pacientů ve skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl
vyšší ve skupině s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s lithiem (12,7 %)
ve srovnání se skupinou s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s placebem
(5,5 %). Větší podíl pacientů (8,0 %) léčených ve skupině s přidaným lithiem dále
zaznamenal nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) na konci léčby ve srovnání se skupinou s
přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly
otevřenou fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou
randomizovanou fází, v průběhu které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem
nebo placebem. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný
nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden
randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené fázi. U pacientů, kteří byli
randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu
otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou
hmotností v otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou spojenou s
demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u
pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u
pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření
< 1,5 x 109/l 1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem a 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt
měření > 0,5 až < 1,0 x 109/l byl stejný u pacientů léčených kvetiapinem jako u pacientů,
kterým bylo podáváno placebo (0,2 %). V placebem kontrolovaných otevřených klinických
studiích s aktivním komparátorem u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x
109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109/l 2,9 % a výskyt měření < 0,5 x 109/l byl
0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem je spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané
dávce. Výskyt posunu hladiny TSH byl u kvetiapinu 3,2 % a u placeba 2,7 %. Výskyt
reciprokého klinicky významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických
studiích byl vzácný a pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s
klinickou symptomatologií hypothyreoidismu.

Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů léčby
kvetiapinem, bez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé léčby. Přibližně ve 2/3 všech
případů vedlo přerušení léčby kvetiapinem ke zrušení vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu
na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) vs
risperidon (2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, nebyl podíl
pacientů se zvýšeným stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s
risperidonem (10 %) u pacientů, kteří byli vystaveni léčbě alespoň 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii
při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů
mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u
pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří
neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den
zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den;
schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech
rozdělených denních dávkách.

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální
hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení
YMRS ≥ 50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro
placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od
bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) –8,16 pro kvetiapin
400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani s
vysokou dávkou kvetiapinu nebyl superiorní k placebu s ohledem na podíl pacientů, kteří
dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥ 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre
PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u
mánie, tak u schizofrenie.

Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii nebyl u dětí a dospívajících (10-let) s bipolární depresí prokázán účinek kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v
monoterapii.

Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost

V krátkodobých pediatrických klinických studiích s kvetiapinem popsaných výše byla
frekvence EPS 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro
kvetiapin a 1,1 % pro placebo ve studii u bipolární mánie a 1,1 % pro kvetiapin a 0 % pro
placebo ve studii s bipolární depresí. Frekvence zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % ve
srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla 17 % u aktivní léčby vs. 2,5 % ve skupině s
placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií a 12,5 % u aktivní léčby vs. 6 % u
placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt sebevražedných příhod pro aktivní vs.
placebovou větev byl 1,4 % vs. 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 % vs. 0 % ve studii s
bipolární mánií a 1,1 % vs. 0 % ve studii s bipolární depresí. Během následné prodloužené
sledovací fáze u studie s bipolární depresí se vyskytly dva případy sebevražedných příhod u
dvou pacientů, z toho jeden v té době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným
flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a
dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové
symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a
dospívajících, než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8). Po korekci na normální růst v průběhu
delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty “Body Mass
Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených
kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.