Gilenya

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky zvýšení jaterních enzymů
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a získané po uvedení na trh ze spontánních nebo
literárních hlášení jsou uvedeny níže. Frekvence jsou definovány dle následující konvence: velmi časté
1/1000četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Velmi časté: Chřipka
Sinusitida
Časté: Infekce herpetickým virem
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté: Pneumonie
Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie Kryptokokové infekce**
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Časté: Karcinom bazálních buněk Méně časté: Maligní melanom****
Vzácné: Lymfom***
Skvamózní buněčný karcinom****
Velmi vzácné: Kaposiho sarkom****
Není známo: Karcinom z Merkelových buněk***
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté: Trombocytopenie
Není známo: Autoimunitní hemolytická anemie***
Periferní edém***
Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky a angioedém po zahájení
léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Zhoršená nálada
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Migréna
Méně časté: Křeče
Vzácné: Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom Není známo: Závažná exacerbace onemocnění po přerušení léčby fingolimodem***
Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění
Méně časté: Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární blokáda
Velmi vzácné: Inverze T vlny***
Cévní poruchy
Časté: Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dušnost
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Méně časté: Nauzea***
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Akutní jaterní selhání***
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolest zad
Časté: Myalgie
Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních enzymů gamaglutamyltranspeptidáza, aspartátaminotransferázaČasté: Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi
Méně časté: Snížení počtu neutrofilů
* Kategorie frekvencí byla založena na očekávané expozici přibližne 10 000 pacientů ve všech
klinických hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po
uvedení na trh *** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury
**** Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu v dávce
0,5 mg u více než 24000 pacientů ve všech klinických studiích.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
Ve studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí podobná incidenci při léčbě placebem. U pacientů léčených fingolimodem byly nicméně častější
infekce dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetické infekce a pneumonie.

Případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů, byly hlášeny i u dávky 0,5 mg.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou virové
multifokální leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]kryptokokové meningitidyfatální
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění očkovacích doporučení
vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se
doporučuje pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Ve studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených doporučenou
dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se objevila během
prvních 3 - 4 měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení zrakové ostrosti,
ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním očním vyšetření. Makulární edém
se obecně po vysazení fingolimodu spontánně zlepšil nebo vymizel. Riziko rekurence po znovu-
nasazení léčby nebylo hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou uveitidy
u pacientů s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem, onemocněním, které je spojeno se zvýšeným
rizikem vzniku makulárního edému ve kterých byli zahrnuti pacienti s diabetem mellitem, vedla léčba fingolimodem 2,5 mg a 5 mg
ke 2násobnému vzestupu incidence makulárního edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno se
zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené sklerózy bylo maximum
poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný pokles srdeční frekvence
byl 12-13 tepů/minutu při léčbě fingolimodem 0,5 mg. Vzácně byla při léčbě dávkou fingolimodu
0,5 mg pozorována srdeční frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých a pod 50 tepů za minutu u
pediatrických pacientů. Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím hodnotám během 1 měsíce
chronické léčby. Bradykardie byly obecně asymptomatické, ale u některých pacientů se objevily mírné
až středně závažné příznaky včetně hypotenze, závratí, únavy a/nebo palpitací, které se upravily
během prvních 24 hodin po zahájení léčby
V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně interval na EKGstudiích u dospělých se objevil u 4,7 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg, u 2,8 % pacientů na
intramuskulárním interferonu beta-1a a u 1,6 % na placebu. Atrioventrikulární blok 2. stupně byl
pozorován u méně než 0,2 % dospělých pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg. Během
postmarketingového sledování byly u přípravku Gilenya v průběhu šestihodinového monitorování po
podání první dávky pozorovány izolované případy přechodného spontánně se upravujícího
kompletního AV bloku. Pacienti se spontánně zotavili. Abnormality převodního systému pozorované
v klinických studiích i během postmarketingového sledování byly typicky přechodné, asymptomatické
a upravily se během prvních 24 hodin po zahájení léčby. Přestože většina pacientů nevyžadovala
lékařskou intervenci, jednomu pacientovi léčenému fingolimodem 0,5 mg byl podán isoprenalin
pro asymptomatický atrioventrikulární blok 2. stupně
V postmarketingovém období se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody
s opožděným nástupem, včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech nelze
vyloučit vliv současně podávaných léčivých přípravků a/nebo stávající choroby. Příčinná souvislost
mezi těmito příhodami a přípravkem Gilenya je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba fingolimodem 0,5 mg spojena s průměrným
vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického krevního tlaku přibližně
o 1 mmHg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento vzestup trval při další léčbě.
Hypertenze byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg a u 3,3 % pacientů léčených
placebem. Během post-marketingového sledování byly hlášeny během prvního měsíce po zahájení
léčby a v první den léčby případy hypertenze, které mohou vyžadovat podání antihypertenziv nebo
vysazení přípravku Gilenya
Jaterní funkce
U dospělých a pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Gilenya byly
hlášeny zvýšené jaterní ernzymy. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 % pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu sérových hladin jaterních aminotransferáz na
≥3x ULN léčby k opakování elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje vztah k léčivému přípravku. V
klinických studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv
většinou k tomu došlo během prvních 12 měsíců. Hladiny ALT se vrátily k normálu přibližně 2 měsíce
po ukončení léčby fingolimodem. U malého počtu pacientů 0,5 mgse hladina ALT vrátila k normálu přibližně za 5 měsíců
Poruchy nervového systému
V klinických hodnoceních se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu objevily vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické cévní mozkové
příhody a atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní diseminované
encefalomyelitidě
Po užití fingolimodu v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy křečí, včetně status
epilepticus.

Cévní příhody
Vzácné případy okluzivního onemocnění periferních tepen se objevily u pacientů léčených
fingolimodem ve vyšších dávkách
Respirační systém
Při léčbě přípravkem Gilenya byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot usilovně
vydechnutého objemu za 1 vteřinu začínaly v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot v procentu
predikovaného FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento rozdíl vymizel
po ukončení léčby. Snížení DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu 0,5 mg a 2,7 % u placeba

Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně
jednoho fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové non-Hodgkinova lymfomu incidence v celkové populaci. Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po uvedení na trh,
včetně případů kožního lymfomu T-buněk
Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální případy
hemofagocytárního syndromu imunosupresí a řadou autoimunitních chorob.

Pediatrická populace

V kontrolované pediatrické studii D2311 dospělých pacientů. Ve studii bylo nicméně pozorováno více neurologických a psychických poruch.
Vzhledem k velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení je u této podskupiny nutná
obezřetnost.

V pediatrické studii byly případy křečí hlášeny u 5,6 % pacientů léčených fingolimodem a u 0,9 %
pacientů léčených interferonem beta-1a.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí frekvencí.
Deprese a úzkost byly rovněž hlášeny u pediatrických pacientů léčených fingolimodem.

U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného zvýšení
bilirubinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.