Gefitinib mylan

Absorpce
Po perorálním podání gefitinibu je absorpce poměrně pomalá a maximálních koncentrací gefitinibu
v plazmě je dosaženo obvykle za 3 až 7 hodin po podání. Průměrná absolutní biologická dostupnost
u pacientů s karcinomem je 59 %. Expozice gefitinibu není významně ovlivněna jídlem. Ve studii se
zdravými dobrovolníky, kdy bylo žaludeční pH udržováno nad hodnotou pH 5, byla expozice
gefitinibu snížena o 47 %, pravděpodobně kvůli snížené rozpustnosti gefitinibu v žaludku body 4.4 a 4.5
Distribuce
Průměrný distribuční objem gefitinibu v ustáleném stavu je 1 400 l, což naznačuje rozsáhlou distribuci
do tkání. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 90 %. Gefitinib se váže na sérový albumin a na
kyselý alfa-1-glykoprotein.

Data in vitro ukazují, že gefitinib je substrátem pro membránový transportní protein P-gp.

Biotransformace
Data in vitro ukazují, že hlavními izoenzymy P450, které se podílejí na oxidačním metabolismu
gefitinibu, jsou CYP3A4 a CYP2D6.

Studie in vitro prokázaly, že gefitinib má pouze omezený potenciál inhibovat CYP2D6. Ve studiích na
zvířatech gefitinib neprokázal vliv na indukci enzymů ani významnou inhibici jiného enzymu cytochromu P450.

Gefitinib je u lidí intenzivně metabolizován. Pět metabolitů bylo plně identifikováno v exkretech
a osm v plazmě. Hlavním identifikovaným metabolitem je O-desmetylgefitinib, který je čtrnáctkrát
méně účinný než gefitinib v inhibici buněčného růstu stimulovaného EGFR a nemá žádnou inhibiční
aktivitu na růst nádorových buněk u myší. Je tedy nepravděpodobné, že by přispíval ke klinické
účinnosti gefitinibu.

In vitro bylo prokázáno, že tvorba O-desmetylgefitinibu probíhá prostřednictvím CYP2D6. Úloha
CYP2D6 v metabolické clearance gefitinibu byla hodnocena v klinické studii u zdravých dobrovolníků
se stanoveným genotypem CYP2D6. U pomalých metabolizátorů nebyla vytvořena měřitelná hladina
O-desmetylgefitinibu. Rozsah expozice gefitinibu dosažený ve skupině rychlých a pomalých
metabolizátorů byl široký a vzájemně se překrýval, ale průměrná expozice gefitinibu byla dvojnásobně
vyšší ve skupině pomalých metabolizátorů. Vyšší průměrná expozice, které může být dosaženo
u jedinců bez aktivního izoenzymu CYP2D6, může být klinicky významná, protože nežádoucí účinky
souvisejí s dávkou a expozicí.

Eliminace
Gefitinib je vylučován převážně ve formě metabolitů stolicí, renální eliminace gefitinibu a jeho
metabolitů je menší než 4 % z podané dávky.

Celková plazmatická clearance gefitinibu je přibližně 500 ml/min. a průměrný terminální poločas
eliminace je u pacientů s karcinomem 41 hodin. Podávání gefitinibu jednou denně vedlo ke dvou- až
osminásobné kumulaci a ustálené expozice bylo dosaženo po 7 až 10 dávkách. V ustáleném stavu jsou
plazmatické koncentrace udržovány v rozsahu dvou- až trojnásobku v průběhu 24hodinového
dávkového intervalu.

Zvláštní populace
Analýzy populačních farmakokinetických údajů pacientů s karcinomem plic neprokázaly vztah mezi
minimální předpokládanou koncentrací léčiva v ustáleném stavu a věkem pacienta, tělesnou hmotností,
pohlavím, rasou nebo clearance kreatininu
Porucha funkce jater
V otevřené klinické studii fáze I zkoumající účinky jedné dávky 250 mg gefitinibu u pacientů s lehkou,
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater způsobenou cirhózou Pughapopulací. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater bylo pozorováno průměrně
3,1násobné zvýšení expozice gefitinibu. Žádný z pacientů neměl karcinom, všichni měli cirhózu
a někteří měli hepatitidu. Zvýšení expozice může být klinicky významné, protože nežádoucí účinky
souvisejí s dávkou a expozicí gefitinibu.

Gefitinib byl hodnocen v klinické studii prováděné u 41 pacientů se solidním nádorem a normální
funkcí jater nebo se středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater kritérií toxicity pro AST, alkalickou fosfatázu a bilirubinprokázáno, že po podání 250 mg gefitinibu denně byly čas do dosažení ustáleného stavu, celková
plazmatická clearance a středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje získané u 4 pacientů s těžkou poruchou funkce jater
způsobenou jaterními metastázami naznačily, že expozice v ustáleném stavu u těchto pacientů je
rovněž podobná expozici u pacientů s normální funkcí jater.