Gefitinib mylan

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkinázy; ATC kód: L01EB
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Epidermální růstový faktor klíčové faktory v procesu buněčného růstu a proliferace normálních a nádorových buněk. Aktivační
mutace EGFR v nádorové buňce je důležitým faktorem pro podporu růstu nádorových buněk, blokádu
apoptózy, zvýšenou produkci angiogenních faktorů a podporu procesu metastázování.

Gefitinib je malá molekula, selektivní inhibitor tyrozinkinázového receptoru pro epidermální růstový
faktor a je účinnou léčbou pro pacienty s nádory s aktivační mutací tyrozinkinázové domény EGFR
bez ohledu na linii léčby. Nebyla prokázána klinicky významná aktivita u pacientů s nádory bez známé
mutace EGFR.

Pro běžné aktivační mutace EGFR podporující citlivost na gefitinib; např. přežití bez progrese HR gefitinib vs. duální chemoterapie [WJTOG3405]. Existuje daleko méně údajů o odpovědi na gefitinib
u pacientů s nádory, které nesou méně časté mutace; dostupné údaje ukazují, že G719X, L861Q
a S7681 jsou mutacemi zvyšujícími citlivost; samotná mutace T790M nebo vložení samotného exonu
20 jsou mechanismy pro vznik rezistence.

Rezistence
Většina nádorů NSCLC se senzitizujícími mutacemi EGFR kinázy se nakonec stane rezistentní k léčbě
gefitinibem s mediánem doby do progrese onemocnění 1 rok. V přibližně 60 % případů je rezistence
vázána na sekundární mutaci T790M, pro kterou lze považovat inhibitory EGFR-TK cílené na T790M
za další léčebnou možnost. Mezi další potenciální mechanismy rezistence, které byly hlášeny při léčbě
látkami blokujícími signální cesty pro EGFR, patří: signální bypass, jako je amplifikace genu pro
HER2 a MET a mutace PIK3CA. V 5–10 % případů byla též hlášena fenotypová transformace na
malobuněčný plicní karcinom.

Cirkulující nádorová DNA Ve studii IFUM byl hodnocen stav mutace ve vzorcích nádorové tkáně a ctDNA získané z plazmy za
použití Therscreen EGFR RGQ PCR soupravy hodnotitelné u 652 pacientů z 1 060 vybraných pacientů. Míra objektivní odpovědi response rate60 %
Tabulka 2 – Souhrn výchozího stavu mutace nádoru a ctDNA vzorků u všech vybraných
pacientů s oběma hodnotitelnými vzorky
Kritérium Definice IFUM výskyt
% IFUM
n
Senzitivita Podíl M+ nádorů, které jsou M+
v ctDNA
65,7 v ctDNA
99,8 Tyto údaje jsou v souladu s předem plánovanou exploratorní analýzou v podskupině japonských
pacientů ve studii IPASS použití soupravy „EGFR Mutation Test“ studii byla senzitivita stanovení 43,1 %, specificita 100 %.

Klinická účinnost a bezpečnost
První linie léčby
Randomizovaná klinická studie fáze III, první linie, studie IPASS byla provedená u pacientů z Asies pokročilým kuřáci
1Čína, Hong-Kong, Indonésie, Japonsko, Malajsie, Filipíny, Singapur, Tchaj-wan a Thajsko.

Tabulka 3 – Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ze studie IPASS
Populace n Míra objektivní
odpovědi a 95%
interval spolehlivosti
pro rozdíl mezi
léčbamia
Primární cílový
parametr Přežití
bez progrese
Celkové přežitía,b
Celá 1 217 43,0 % vs. 32,2 %
[5,3 %; 16,1 %]
HR 0,[0,65; 0,85]
5,7 m vs. 5,8 m
p < 0,HR 0,[0,79; 1,02]
18,8 m vs. 17,4 m
p = 0,EGFR
mutace pozitivní
261 71,2 % vs. 47,3 %
[12,0 %; 34,9 %]
HR 0,[0,36; 0,64]
9,5 m vs. 6,3 m
p < 0,HR 1,[0,76; 1,33]
21,6 m vs. 21,9 m
EGFR
mutace negativní
176 1,1 % vs. 23,5 %
[–32,5%; –13,3%]
HR 2,[2,05; 3,98]
1,5 m vs. 5,5 m
p < 0,HR 1,[0,86; 1,63]
11,2 m vs. 12,7 m
EGFR
mutace neznámá
780 43,3 % vs. 29,2 %
[7,3 %; 20,6 %]
HR 0,[0,58 až 0,81]
6,6 m vs. 5,8 m
p < 0,HR 0,[0,70 až 0,96]
18,9 m vs. 17,2 m
a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib versus karboplatina/paklitaxel.
b „m“ je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti pro
HR.
n Počet randomizovaných pacientů.
HR Poměr rizik
Výsledky hodnocení kvality života se lišily podle stavu mutace EGFR. U pacientů s přítomnou mutací
EGFR došlo u významně většího počtu pacientů léčených gefitinibem ke zlepšení kvality života
a příznaků karcinomu plic ve srovnání s karboplatinou/paklitaxelem
Tabulka 4 – Výsledky hodnocení kvality života pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ve studii
IPASS
Populace n FACT-L míra zlepšení
QoLa
%
LCS míra zlepšení
symptomůa
%
Celá 1 151 p = 0,p = 0,EGFR
mutace pozitivní
259 p < 0,p = 0,EGFR
mutace negativní
169 p = 0,p = 0,Výsledky „Study outcome index“ podporovaly výsledky FACT-L a LCS
a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib versus karboplatina/paklitaxel.
n Počet pacientů hodnotitelných v analýze kvality života.
QoL Kvalita života.
FACT L Funkční hodnocení protinádorové léčby – plíce.
LSC Podškála pro plicní nádory.

Ve studii IPASS prokázal gefitinib u pacientů bez předchozí léčby a s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím NSCLC s aktivační mutací pro EGFR tyrosinkinázu lepší PFS, ORR, QoL a zlepšení
symptomů a nevýznamný rozdíl v celkovém přežití ve srovnání s karboplatinou/paklitaxelem.

Předléčení pacienti
Randomizovaná klinická studie fáze III, studie INTEREST byla provedená u pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, kteří dříve podstoupili chemoterapii na bázi platiny. V celé
populaci nebyl mezi gefitinibem a docetaxelem celkové přežití, přežití bez progrese a míru objektivní odpovědi
Tabulka 5 – Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. docetaxel ve studii INTEREST
Populace n Míra objektivní
odpovědi a 95%
interval spolehlivosti
pro rozdíl mezi
léčbamia
Přežití bez progresea,b Primární cílový
parametr
celkové přežitía,b
Celá 1 466 9,1 % vs. 7,6 %
[–1,5 %, 4,5 %]
HR 1,[0,93; 1,18]
2,2 m vs. 2,7 m
p = 0,HR 1,[0,905; 1,150]
7,6 m vs. 8,0 m
p = 0,EGFR
mutace pozitivní
44 42,1 % vs. 21,1 %
[–8,2 %, 46,0 %]
HR 0,[0,05; 0,49]
7,0 m vs. 4,1 m
p = 0,HR 0,[0,41; 1,67]
14,2 m vs.
16,6 m
p = 0,EGFR
mutace negativní
253 6,6 % vs. 9,8 %
[–10,5 %, 4,4 %]
HR 1,[0,94; 1,64]
1,7 m vs. 2,6 m
p = 0,HR 1,[0,78; 1,33]
6,4 m vs. 6,0 m
p = 0,Asijské etnikumc 323 19,7 % vs. 8,7 %
[3,1 %, 19,2 %]
HR 0,[0,64; 1,08]
2,9 m vs. 2,8 m
p = 0,HR 1,[0,80; 1,35]
10,4 m vs.
12,2 m
p = 0,Neasijské
etnikum
143 6,2 % vs. 7,3 %
[–4,3 %, 2,0 %]
HR 1,[0,98; 1,28]
2,0 m vs. 2,7 m
p = 0,HR 1,[0,89; 1,14]
6,9 m vs. 6,9 m
p = 0,a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib versus docetaxel.
b „m“ je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 96% interval spolehlivosti pro
celkové přežití pro HR v celé populaci a pro 95% interval spolehlivosti pro HR pro ostatní
případy
c Interval spolehlivosti zcela pod hranicí „non inferiority“ 1,n Počet randomizovaných pacientů.
HR Poměr rizik
Obrázky 1 a 2 Výsledky účinnosti v podskupinách pacientů neasijského etnika ve studii
INTEREST
Celkové přežití
n pacientů

1143 Celkem
27 EGFR mutace +
222 EGFR mutace –
133 Nekuřáci
1010 Kuřáci
600 Adenokarcinom
543 Jiný typ nádoru
369 Ženy
774 Muži
0,5 1,0 1,5 2,Poměr rizik Neupravená analýza Populace PP pro klinické faktory Populace ITT pro biomarkery
Přežití bez progrese
Míra objektivní odpovědi

n pacientů Gefitinib vs. docetaxel

1143 6,2 vs. 7,3 Celkem
27 42,9 vs. 20,0 EGFR mutace +
222 5,5 vs. 9,1 EGFR mutace –
133 23,7 vs. 13,3 Nekuřáci
1010 3,9 vs. 6,5 Kuřáci
600 9,4 vs. 9,4 Adenokarcinom
543 2,8 vs. 5,0 Jiný typ nádoru
369 9,8 vs. 13,1 Ženy
774 4,4 vs. 4,6 Muži
0 0,5 1,0 1,5 2, Poměr rizik Neupravená analýza EFR populace

Randomizovaná klinická studie fáze III, studie ISEL, byla provedena u pacientů s pokročilým NSCLC,
kteří byli již dříve léčeni jedním až dvěma režimy chemoterapie a neodpovídali na poslední režim nebo
jej netolerovali. Gefitinib a nejlepší podpůrná léčba byly srovnávány s placebem plus nejlepší
podpůrnou léčbou. Gefitinib neprodloužil přežití v celé populaci. Výsledky přežití se lišily podle
vztahu ke kouření a podle etnika
Tabulka 6 – Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. placebo ve studii ISEL
Populace n Míra objektivní
odpovědi a 95%
interval spolehlivosti
pro rozdíl mezi
léčbamia
Doba do selhání
léčbya,b
Primární cílový
parametr
celkové
přežitía,b,c
Celá 1 692 8,0 % vs. 1,3 %
[4,7 %, 8,8 %]
HR 0,[0,73; 0,92]
3,0 m vs. 2,6 m
p = 0,HR 0,[0,77; 1,02]
5,6 m vs. 5,1 m
p = 0,EGFR mutace pozitivní 26 37,5 % vs. 0 %
[–15,1 %, 61,4 %]
HR 0,[0,20; 3,12]
10,8 m vs. 3,8 m
p = 0,HR NC

NR vs. 4,3 m
EGFR mutace negativní 189 2,6 % vs. 0 %
[–5.6 %, 7.3 %]
HR 1,[0,78; 1,56]
2,0 m vs. 2,6 m
p = 0,HR 1,[0,79; 1,72]
3,7 m vs. 5,9 m
p = 0,Nekuřák 375 18,1 % vs. 0 %
[12,3 %, 24,0 %]
HR 0,[0,42; 0,72]
5,6 m vs. 2,8 m
p < 0,HR 0,[0,49; 0,92]
8,9 m vs. 6,1 m
p = 0,Kuřák 1 317 5,3 % vs. 1,6 %
[1,4 %, 5,7 %]
HR 0,[0,78; 1,01]
2,7 m vs. 2,6 m
p = 0,HR 0,[0,79; 1,06]
5,0 m vs. 4,9 m
p = 0,Asijské etnikumd 342 12,4 % vs. 2,1 %
[4,0 %, 15,8 %]
HR 0,[0,52; 0,91]
4,4 m vs. 2,2 m
p = 0,HR 0,[0,48; 0,91]
9,5 m vs. 5,5 m
p = 0,Neasijské etnikum 1 350 6,8 % vs. 1,0 %
[3,5 %, 7,9 %]
HR 0,[0,76 0,98]
2,9 m vs. 2,7 m
p = 0,HR 0,[0,80; 1,07]
5,2 m vs. 5,1 m
p = 0,a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs. placebo.
b „m“ je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti
pro HR.
c Stratifikovaný log-rank test pro celou populaci, jinak model cox proporcionálních rizik.
d Asijské etnikum s vyloučením pacientů indického původu je charakterizováno podle
rasového původu a nikoliv podle místa narození.
n Počet randomizovaných pacientů.
NC Nebylo počítáno pro celkové přežití HR, neboť počet příhod byl příliš malý.
NR Nedosaženo.
HR Poměr rizik
Studie IFUM byla jednoramenná multicentrická studie provedená u pacientů bělošské rasy s NSCLC s přítomnou aktivační senzitizující mutací EGFR k potvrzení teze, že aktivita gefitinibu je
podobná u bělošské i asijské populace. Míra objektivní odpovědi a medián doby přežití bez progrese ve studii IPASS.

Stav mutace EGFR a klinické charakteristiky
Multivariační analýzou u 786 pacientů bělošské populace ze studií s gefitinibem* prokázáno, že klinické charakteristiky nekuřák/nekuřačka, histologie adenokarcinomu a ženské
pohlaví jsou nezávislými předpovědními charakteristikami pro přítomnost mutace EGFR. Asijské
etnikum má též vyšší výskyt nádorů s přítomnou mutací EGFR.

Tabulka 7 – Souhrn multivariační logistické regresní analýzy zaměřené na identifikaci
charakteristik, které nezávisle predikují přítomnost mutací EGFR u 786 pacientů bělošské
populace*
Faktory
predikující
přítomnost
mutace EGFR
Hodnota p Pravděpodobnost
mutace EGFR
Pozitivní predikční hodnota populace má přítomnou mutaci EGFR
Kouření < 0,0001 6,5krát vyšší
u nekuřáků než
u kuřáků
28/70 47/716 Histologie < 0,0001 4,4krát vyšší
u adenokarcinomu
než u jiných typů
nádorů
63/396 adenokarcinomu je M+.
12/390 typu nádoru je M+.
Pohlaví 0,0397 1,7krát vyšší u žen
než u mužů
40/235 35/551 *z následujících klinických studií: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE