Gaxenim

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován sfingosin
kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých nanomolárních
koncentracích na receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na lymfocytech, a snadno přechází
přes hematoencefalickou bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 na nervových buňkách centrálního
nervového systému (CNS). Působením jako funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje
fingolimod-fosfát schopnost lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což vede k redistribuci
lymfocytů, spíše než k jejich depleci. Studie na zvířatech prokázaly, že tato redistribuce snižuje infiltraci
patogenních lymfocytů, včetně prozánětlivých Th17 buněk, do CNS, kde by byly zapojeny do
zánětlivých dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech a in vitro experimenty ukazují, že
fingolimod může také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na nervových buňkách.

Farmakodynamické účinky

Během 4 - 6 hodin po první 0,5mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží na
přibližně 75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu
lymfocytů po dva týdny a dosáhne minima přibližně 500 buněk/mikrolitr, tedy asi 30 % výchozích

hodnot. Osmnáct procent pacientů dosáhlo minimálního počtu pod 200 buněk/mikrolitr při alespoň
jednom vyšetření. Nízký počet lymfocytů je při denním dávkování udržen. Většina T a B lymfocytů
pravidelně přestupuje mezi lymfoidními orgány a tyto buňky jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem.
Přibližně 15 - 20 % T lymfocytů má fenotyp efektorové paměťové buňky, která je důležitá pro periferní
imunitní dohled. Protože tato populace lymfocytů typicky nepřechází do lymfoidních orgánů, není
fingolimodem ovlivněna. Vzestup počtu periferních lymfocytů je patrný během dnů po vysazení
fingolimodu a typicky se normální počty obnoví během jednoho až dvou měsíců. Chronická léčba
fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 % výchozích hodnot. Monocyty
nejsou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný pokles srdeční frekvence a atrioventrikulárního
převodu (viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je pozorován během 6 hodin po dávce,
z toho 70 % negativně chronotropního účinku se objeví během prvního dne. Při pokračujícím podávání
se srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Pokles srdeční frekvence vyvolaný
fingolimodem může být zrušen parenterálními dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že
inhalační salmeterol má také mírný pozitivně chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem je
zvýšený výskyt předčasných atriálních kontrakcí, ale není zvýšená incidence fibrilace/flutteru síní ani
ventrikulárních arytmií či ektopií. Léčba fingolimodem není spojena se snížením srdečního výdeje.
Autonomní odpověď srdce, včetně diurnální variace srdeční frekvence a odpovědi na zátěž, není
fingolimodem ovlivněna.

K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný za lymfoidní
depleci. Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na
morčatech a izolované králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být primárně
mediována aktivací dovnitř usměrněného (inward-rectifying) draslíkového kanálu nebo dovnitř
usměrněného K+ kanálu aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK), a že vazokonstrikce se zdá být
mediována Rho kinázou a mechanizmem závislým na vápníku.

Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny není
spojena s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEV1 a usilovného
expiračního průtoku (FEF) 25 - 75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu ≥5 mg (10násobek
doporučené dávky) jsou spojeny se zvýšením rezistence dýchacích cest, závislým na dávce. Léčba
fingolimodem s více dávkami 0,5 mg, 1,25 mg nebo 5 mg není spojena se zhoršením oxygenace nebo
desaturace kyslíku při zátěži nebo se zvýšením reaktivity dýchacích cest na methacholin. Pacienti léčení
fingolimodem měli normální bronchodilatační reakci na inhalační beta-agonisty.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost fingolimodu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily užívání fingolimodu v dávce
0,5 mg a 1,25 mg jednou denně u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené
sklerózy (RRRS). Obě studie zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥2 relapsům v
předchozích 2 letech nebo ≥1 relapsu během předchozího roku. Expanded Disability Status Score
(EDSS) bylo mezi 0 a 5,5. Třetí studie zahrnující stejnou populaci dospělých pacientů byla dokončená
po registraci fingolimodu.


Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie
fáze III zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Střední hodnoty
pro základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let a EDSS skóre 2,0. Konečné výsledky
jsou uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném cílovém parametru nebyly žádné významné rozdíly
mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,5 mg Placebo

Klinické cílové parametry
Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,18** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 70%** 46%
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po dobu měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
17 %

0,70 (0,52; 0,96)*
24%
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově zvětšených T2 lézí
během 24 měsíců 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve 24. měsíci 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Medián (průměr) změny objemu mozku v % během 24 měsíců -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
†

**
Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících

p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem

Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově zaslepeného
prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 920 pacientů (n=pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo převedeno z placeba na 0,mg a 145 převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36) bylo ve studii stále 856 pacientů
(93%). Mezi měsíci 24 a 36 byl roční výskyt relapsů (ARR) u pacientů s fingolimodem v dávce 0,5 mg
v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 (0,21 v základní studii). ARR u pacientů
převedených z placeba na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,22 (0,42 v základní studii).

Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u 1083 pacientů s relabující-
remitentní formou roztroušené sklerózy (n=358 s dávkou 0,5 mg, 370 s dávkou 1,25 mg, 355 na
placebu). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 41 let, trvání nemoci 8,9 let, EDSS
skóre 2,5.

Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky
Fingolimod 0.5 mg Placebo
Klinické cílové parametry
Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,21** 0,Procento pacientů bez relapsů po 24 měsících 71,5%** 52,7%
Podíl s potvrzenou progresí disability po 3 měsících†
Poměr rizik (95% CI)
25%
0,83 (0,61; 1,12)
29%
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo zvětšených T2 lézí po
uplynutí 24 měsíců
0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Medián (průměr) počtu Gd-zvětšených lézí v měsíci 24 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Medián (průměr) % změn v objemu mozku po uplynutí měsíců
-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
†
**
Progrese disability je definována jako nárůst EDSS o 1 bod potvrzený po 3 měsících
p<0,001 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly „intent-to-treat“. MRI analýza používala
vyhodnotitelný soubor dat.


Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí
studie fáze III s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1 280 pacientů (n=429 na 0,5 mg, na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně).
Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném cílovém parametru nebyly žádné
významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.


Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky


Fingolimod 0,5 mg
Interferon
beta-1a, μg
Klinické cílové parametry
Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,16** 0,Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 83%** 71%
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po dobu měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
6%
0,71 (0,42; 1,21)
8%
MRI cílové parametry

Medián (průměr) počtu nových nebo nově zvětšených T2 lézí
během 12 měsíců
0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve 12. měsíci 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Medián (průměr) změny objemu mozku v % během 12 měsíců -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5)
†
*
Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
p<0,01, ** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS, mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 1030 pacientů, nicméně 3 z
nich nebyli léčeni (n=356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 330 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 167 bylo
převedeno z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferonu beta-1a na 1,25 mg). Po 12 měsících
(měsíc 24) bylo ve studii stále 882 pacientů (86%). Mezi měsíci 12 a 24 činil ARR u pacientů s
fingolimodem v dávce 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 (0,19 v základní
studii). ARR u pacientů převedených z interferon beta-1a na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,33 (0,v základní studii).

Souhrnné výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení ročního
výskytu relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví, věku,
předchozí terapie roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.

Další analýzy dat z klinických studií ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů s vysoce
aktivní formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost dávek fingolimodu 0,25 mg nebo 0,5 mg podávaných jednou denně (dávka
volena podle tělesné hmotnosti a měření expozice) byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku až <18 let s relabující-remitentní roztroušenou sklerózou.


Studie D2311 (PARADIGMS) byla dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie s aktivní kontrolou s
proměnlivou délkou trvání až do 24 měsíců, s 215 pacienty ve věku 10 až <18 let (n=107 u fingolimodu,
108 u interferonu beta-1a 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně).

Medián hodnot pro charakterizaci stavu před léčbou byl: věk 16 let, medián doby trvání onemocnění 1,roku a EDSS skóre 1,5. Většina pacientů byla ve stadiu 2 Tannerovy stupnice nebo vyšším (94,4%) a
měla nad 40 kg (95,3%). Celkově 180 (84 %) pacientů dokončilo základní část studie se studijní
medikací (n=99 [92,5 %] fingolimod, 81 [75 %] s interferonem beta-1a). Výsledky jsou uvedeny v
tabulce 4.

Tabulka 4 Studie D2311 (PARADIGMS): hlavní výsledky

Fingolimod
0,25 mg nebo
0,5 mg
Interferon
beta-1a, 30 μg
Klinické cílové parametry
n=107 n=107#
Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,122** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 85,7** 38,MRI cílové parametry

Roční nárůst počtu nových nebo nově zvětšených T2 lézí n=106 n=Upravený průměr 4,393** 9,Počet Gd-enhancujících T1 lézí na scan až do měsíce 24 n=105 n=Upravený průměr 0,436** 1,Roční výskyt mozkové atrofie z hodnot před léčbou až do
měsíce n=96 n=Průměr nejmenších čtverců -0,48* -0,#


*
Jeden pacient randomizovaný k léčbě interferonem beta-1a podávaným intramuskulární
injekcí nebyl schopen spolknout dvojitě maskovanou medikaci a studii nedokončil. Tento
pacient nebyl zahrnut do kompletní analýzy a bezpečnostní sady.
p<0,05, ** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a.
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly součástí kompletního souboru testů.