GAXENIM -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gaxenim 0,5 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje fingolimodum 0,5 mg (ve formě fingolimodi hydrochloridum).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tobolka velikosti 15,9 mm se žlutým víčkem a bílým neprůhledným tělem; na víčku potištěná černým
inkoustem “FD 0.5 mg”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Gaxenim je indikován v monoterapii jako léčba modifikující průběh onemocnění u vysoce
aktivní relabující-remitentní formy roztroušené sklerózy u následujících skupin dospělých a
pediatrických pacientů od 10 let:

- U pacientů, kteří mají vysoce aktivní formu onemocnění i přes úplnou a odpovídající terapii
nejméně jedním lékem modifikujícím průběh onemocnění (výjimky a informace o vymývací
(washout) periodě viz body 4.4 a 5.1).
nebo
- Pacienti s rychle progredující závažnou relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy
definovanou 2 nebo více těžkými relapsy během jednoho roku a s 1 nebo více gadolinium
enhancující lézí na MRI mozku nebo s významně zvýšeným výskytem T2 lézí ve srovnání s
předchozím vyšetřením MRI.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě roztroušené sklerózy.

Dávkování

U dospělých je doporučená dávka fingolimodu jedna 0,5mg tobolka podávaná perorálně jednou denně.

U pediatrických pacientů (ve věku od 10 let) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti:
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≤40 kg: jedna 0,25mg tobolka podávaná perorálně
jednou denně (musí se použít přípravek jiného držitele rozhodnutí o registraci).
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností >40 kg: jedna 0,5mg tobolka podávaná perorálně
jednou denně.

Tvrdé tobolky o síle 0,5 mg nejsou vhodné pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností ≤ 40 kg.
Další léčivé přípravky obsahující fingolimod jsou dostupné v nižší síle (jako 0,25 mg tobolky).


Pediatričtí pacienti, kteří zahájili léčbu 0,25mg tobolkami a následně dosáhli stabilní tělesné hmotnosti
nad 40 kg mají být převedeni na 0,5mg tobolky.

Při převádění z denní dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg je doporučeno totéž monitorování jako po podání
první dávky při zahájení léčby.

Stejné monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby je doporučeno, pokud je léčba
přerušena:
- na 1 nebo více dnů během prvních 2 týdnů léčby.
- na více než 7 dní během 3. a 4. týdne léčby.
- na více než 2 týdny po jednom měsíci léčby.
Pokud je přerušení léčby kratší, než je uvedeno výše, může léčba pokračovat následující dávkou podle
plánu (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší pacienti
Přípravek Gaxenim má být u pacientů ve věku 65 let a starších používán s opatrností vzhledem k
nedostatku dat týkajících se bezpečnosti a účinnosti (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Fingolimod nebyl v pivotních studiích léčby roztroušené sklerózy hodnocen u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Na základě klinicko-farmakologických studií není třeba u pacientů s lehkou až těžkou
poruchou funkce ledvin upravovat dávky.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nesmí být přípravek Gaxenim používán
(viz bod 4.3). Přestože u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není potřeba úprava
dávky, je třeba dbát opatrnosti při zahájení léčby u těchto pacientů (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fingolimodu u dětí do 10 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné
údaje. Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání
Léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání.

Přípravek Gaxenim může být užíván s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2).

Tobolky je nutné polykat neporušené, bez otevírání.

4.3 Kontraindikace

- Syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů se sníženou imunitou
(včetně těch, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s imunitou
oslabenou předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu
pectoris, cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované
srdeční selhání (vyžadujícím hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New York
Heart Association (NYHA) (viz bod 4.4).
- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III (viz bod
4.4).

- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV blokem
třetího stupně, sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz bod 4.4).
- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body
4.4 a 4.6).
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie

Zahájení léčby fingolimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno
se zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných hlášení o přechodném
spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během 6 hodin. Tento
efekt po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a obvykle odezní
během následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrací k výchozím
hodnotám do jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se srdeční frekvence nemusí do konce
prvního měsíce vrátit k výchozím hodnotám. Abnormality převodního systému byly typicky přechodné
a asymptomatické. Většinou nevyžadovaly léčbu a upravily se během prvních 24 hodin léčby. Pokud je
to nezbytné, lze pokles srdeční frekvence indukovaný fingolimodem zvrátit atropinem nebo
isoprenalinem podaným parenterálně.

Všichni pacienti musí mít provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po podání
první dávky přípravku Gaxenim. Všichni pacienti musí být monitorováni po dobu 6 hodin s ohledem na
známky a příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a krevního tlaku každou hodinu. Během
těchto 6 hodin je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v reálném čase).

Stejné preventivní opatření jako při podání první dávky je doporučeno, pokud se pacient převádí z denní
dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg.

Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba a pacient
má být monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během monitorování po první
dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, je nutné zajistit monitorování přes noc ve zdravotnickém
zařízení a je nutno po podání druhé dávky přípravku Gaxenim opakovat monitorování jako po podání
první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se
maximální farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné prodloužit
nejméně o 2 hodiny, a to do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je po hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů, nižší než 55 tepů za
minutu u pediatrických pacientů ve věku od 12 let, nebo nižší než 60 tepů za minutu u pediatrických
pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG ukazuje nový výskyt AV bloku druhého nebo vyššího
stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je nutné prodloužené monitorování (nejméně monitoring
přes noc) do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování (nejméně monitoring přes noc) je rovněž
nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou znovu objevit při znovuzahájení léčby
fingolimodem v závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby fingolimodem. Pokud je léčba
přerušena, doporučuje se totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby (viz bod
4.2).

U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T. V
případě inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky nebo
příznaky ischemie myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se konzultace s
kardiologem.


S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí přípravek Gaxenim
užívat pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou bradykardií, rekurentní synkopou
nebo srdeční zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným prodloužením QT intervalu (QTc >ms [dospělé ženy], QTc >460 ms [dívky] nebo >450 ms [dospělí muži a chlapci]), nekontrolovanou
hypertenzí nebo závažnou spánkovou apnoe (viz též bod 4.3). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě
přípravkem Gaxenim pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika a je před
zahájením léčby vyžádána konzultace s kardiologem kvůli určení nejvhodnějšího způsobu
monitorování. Při zahájení léčby se doporučuje přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz
též bod 4.5).

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např.
chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmika tříd Ia a III jsou spojena
s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním fingolimodu u pacientů současně léčených
betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamil nebo
diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin, digoxin,
inhibitory cholinesterázy nebo pilokarpin). Protože je zahájení léčby fingolimodem též spojováno se
zpomalením srdeční akce (viz též bod 4.8 Bradyarytmie), současné podání těchto látek při zahájení léčby
může být spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokem. Kvůli možným aditivním účinkům na
srdeční frekvenci nemá být léčba přípravkem Gaxenim zahájena u pacientů, kteří jsou již léčeni těmito
látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě přípravkem Gaxenim pouze tehdy,
pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika. Pokud se uvažuje o léčbě přípravkem Gaxenim, je
před zahájením léčby nutná konzultace s kardiologem ohledně převedení na přípravky nezpomalující
srdeční akci. Pokud léčbu zpomalující srdeční akci nelze vysadit, je nezbytná konzultace s kardiologem
kvůli určení vhodného způsobu monitorování po podání první dávky, doporučuje se přinejmenším
prodloužené monitorování přes noc (viz také bod 4.5).

QT interval

V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg v rovnovážném
stavu, kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla léčba fingolimodem k
prodloužení QTc intervalu, s horním limitem 90% CI ≤13,0 ms. Neexistuje žádný vztah mezi dávkou či
expozicí fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen konzistentní signál zvýšené
incidence dlouhého QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už absolutně nebo jako změna od
výchozích hodnot.

Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly pozorovány
klinicky významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem prodloužení QT
intervalu nebyli do klinických studií zahrnuti.

U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemie nebo vrozené prodloužení QT
intervalu, se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou prodlužovat QTc
interval.

Imunosupresivní účinky

Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který činí pacienty náchylnými k riziku infekcí, včetně
oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných malignit,
zejména kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména ty se stávajícími projevy nebo
známými faktory jako je předchozí imunosupresivní léčba. V případech očekávaného rizika musí lékař
individuálně zvážit přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní neoplazmata” a bod 4.“Lymfomy”).


Infekce

Klíčovým farmakodynamickým účinkem fingolimodu je na dávce závislé snížení počtu periferních
lymfocytů na 20 - 30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní sekvestrací lymfocytů v
lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).

Před zahájením léčby přípravkem Gaxenim má být k dispozici aktuální kompletní krevní obraz
(provedený v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Během léčby se
doporučuje pravidelně kontrolovat krevní obraz po třech měsících a poté nejméně jedenkrát ročně a
provést kontrolu krevního obrazu v případě výskytu známek infekce. Je-li absolutní počet lymfocytů
<0,2x109/l, je třeba léčbu až do zotavení přerušit, protože v klinických studiích byla léčba fingolimodem
u pacientů s absolutním počtem lymfocytů <0,2x109/l přerušena.

Zahájení léčby přípravkem Gaxenim je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit až do jejího
vyřešení.

Účinky přípravku Gaxenim na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně oportunních infekcí
(viz bod 4.8). U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné
postupy. Při hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být závažná, je nutné zvážit
konzultaci s lékařem se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti mají být poučeni, aby během léčby hlásili
neprodleně příznaky infekce svému lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Gaxenim a před
jejím opětovným zahájením má být provedena rozvaha mezi přínosem a rizikem další léčby.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných příznaků
infekce má tedy pokračovat i v tomto období. Pacienti mají být poučeni o hlášení příznaků infekce až měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Herpetické virové infekce

Během léčby fingolimodem se vyskytly závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy
encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a varicella zoster.
Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida, je třeba léčbu
přípravkem Gaxenim přerušit a zahájit vhodnou léčbu příslušné infekce.
Před zahájením léčby přípravkem Gaxenim je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči varicele (plané
neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo zdokumentované úplné
vakcinace varicelovou vakcínou mají být vyšetřeni před zahájením terapie fingolimodem na přítomnost
protilátek proti viru varicella zoster (VZV). U pacientů bez protilátek je doporučena před zahájením
léčby přípravkem Gaxenim úplná vakcinace varicelovou vakcínou (viz bod 4.8). Zahájení léčby
přípravkem Gaxenim má být odloženo o 1 měsíc, aby se mohl vyvinout plný účinek vakcinace.

Kryptokoková meningitida

Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (mykotické infekce), v některých
případech fatální, přibližně po 2-3 letech léčby, ačkoliv jasná souvislost s trváním léčby není známa (viz
bod 4.8). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest hlavy
doprovázená mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají být
neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy, fingolimod
má být vysazen a má být zahájena vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení léčby
fingolimodem, je nutná multidisciplinární konzultace (tj. se specialistou na infekční choroby).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po uvedení na
trh (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce působená JC virem (John-Cunningham virus, JCV), která
může být fatální nebo vést k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2-3 letech léčby v

monoterapii bez přechozí expozice natalizumabem. Ačkoliv se zdá, že se odhadované riziko zvyšuje s
kumulativní expozicí v čase, jasná souvislost s trváním léčby není známa. Další případy PML byly
pozorovány u pacientů s předchozí léčbou natalizumabem, u něhož byla souvislost s PML prokázána.
PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV infekce. Pokud je proveden test na JCV, je nutné vzít
v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování anti-JCV protilátek nebyl u pacientů léčených
fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že negativní test anti-JCV protilátek nevylučuje možnost
následné infekce JCV. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné mít k dispozici MRI sken (ne starší
měsíců) jako referenci. MRI nálezy mohou být zřejmé před klinickými známkami nebo příznaky.
Během rutinního MRI (v souladu s národními a místními doporučeními), musí lékař věnovat pozornost
lézím svědčícím o možném výskytu PML. MRI se dá považovat za součást opatření zvýšeného dohledu
u pacientů s uvažovaným zvýšeným rizikem PML. U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny
případy asymptomatického PML založené na nálezech MRI a pozitivní JCV DNA v mozkomíšním
moku. Pokud je podezření na PML, musí být MRI provedeno neprodleně k diagnostickým účelům a
léčba fingolimodem musí být přerušena do vyloučení diagnózy PML.

Infekce humánním papilomavirem
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem k
imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění očkovacích doporučení vhodné před
zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje
pravidelné vyšetření, včetně Pap testu.

Makulární edém

Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených
fingolimodem v dávce 0,5 mg, objevoval se především v prvních 3 - 4 měsících léčby (viz bod 4.8). Po
- 4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Pokud pacient udává zrakové potíže
kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí včetně makuly.

Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetes mellitus mají zvýšené riziko makulárního edému
(viz bod 4.8). Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a současným
onemocněním diabetes mellitus. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetes
mellitus nebo anamnézou uveitidy podstoupili oční vyšetření před zahájením léčby a následná kontrolní
vyšetření během léčby.

Pokračování léčby u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se u pacienta objeví
makulární edém, doporučuje se léčbu přípravkem Gaxenim přerušit. Při rozhodnutí, zda léčba má nebo
nemá být znovu zahájena po odeznění makulárního edému, je třeba vzít v úvahu možné přínosy a rizika
pro každého jednotlivého pacienta.

Poškození jater

U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních
enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltranspeptidázy (GGT) a
aspartátaminotransferázy (AST). Byly rovněž hlášeny případy akutního selhání jater vyžadující
transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně výrazně
zvýšených jaterních enzymů v séru a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset dní po první
dávce a byly hlášeny také po dlouhodobém užívání. V klinických studiích se objevilo zvýšení hodnot
ALT na 3násobek horní hranice normálu (ULN) nebo vyšší u 8,0 % dospělých pacientů léčených
fingolimodem v dávce 0,5 mg ve srovnání s 1,9 % pacientů užívajících placebo. Zvýšení na 5násobek
ULN se objevila u 1,8 % pacientů léčených fingolimodem a 0,9 % pacientů užívajících placebo. V
klinických studiích bylo podávání fingolimodu ukončeno, pokud zvýšení přesáhlo 5násobek ULN.
Recidiva zvýšení jaterních aminotransrefáz se objevila u některých pacientů po opětovném nasazení
léku, což podporuje souvislost s fingolimodem. V klinických studiích se zvýšení jaterních
aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k normálu přibližně během 2 měsíců po přerušení
léčby fingolimodem.


Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s již přítomnou těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh
C) a u těchto pacientů se nesmí používat (viz bod 4.3).
Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů s aktivní
virovou hepatitidou až do jejího vyléčení.

Před zahájením léčby mají být k dispozici aktuální (tj. během posledních 6 měsíců) hodnoty
aminotransferáz a bilirubinu. Pokud neexistují klinické příznaky, je doporučeno monitorovat sérové
hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci terapie a pravidelně poté až do
uplynutí 2 měsíců od ukončení léčby přípravkem Gaxenim. Pokud neexistují klinické příznaky a pokud
jsou jaterní transaminázy vyšší než 3krát, ale méně než 5krát ULN bez zvýšení sérového bilirubinu, má
být zahájeno častější sledování včetně měření sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy (ALP), aby se
zjistilo, zda dojde k dalšímu zvýšení a za účelem zjištění, zda neexistuje alternativní etiologie jaterní
dysfunkce. Pokud jsou jaterní transaminázy alespoň 5krát vyšší než ULN nebo alespoň 3krát vyšší než
ULN spojené s jakýmkoli zvýšením sérového bilirubinu, je třeba léčbu přípravkem Gaxenim přerušit.
Monitorování jater má pokračovat. Pokud se sérové hladiny vrátí k normálu (včetně případů, kdy se
objeví alternativní příčina jaterní dysfunkce), může být léčba přípravkem Gaxenim znovu zahájena na
základě pečlivého posouzení přínosu a rizika pacienta.

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na poruchu funkce jater, jako například
nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství nebo žloutenka a/nebo tmavá moč,
mají být neprodleně zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu a léčba vysazena, pokud se
potvrdí významné poškození jater. Léčba nemá být obnovena, pokud nebude stanovena věrohodná
alternativní etiologie známek a příznaků poškození jater.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím
onemocněním jater mají zvýšené riziko rozvoje zvýšených jaterních funkčních testů při užívání
fingolimodu, je třeba dbát opatrnosti při užívání přípravku Gaxenim u pacientů s anamnézou
významného onemocnění jater.

Účinky na krevní tlak

Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových
klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni přípravkem Gaxenim, je
třeba jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem v dávce 0,5 mg průměrné zvýšení
systolického tlaku přibližně o 3 mmHg, a diastolického tlaku přibližně o 1 mmHg, to bylo poprvé
zjištěno přibližně 1 měsíc po zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté
placebem kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů
užívajících fingolimod v dávce 0,5 mg a u 3,3 % pacientů, užívajících placebo. Proto má být krevní tlak
během léčby pravidelně monitorován.

Respirační účinky

Po zahájení léčby fingolimodem bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce závislé, snížení hodnot
usilovného expiračního objemu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý
(DLCO), a tyto hodnoty zůstaly dále stabilní. Přípravek Gaxenim má být užíván s opatrností u pacientů
se závažným respiračním onemocněním, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní nemocí (viz také
bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom

Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u dávky
0,5 mg v klinických studiích i během postmarketingového sledování (viz bod 4.8). Hlášené symptomy
zahrnovaly náhlý nástup silných bolestí hlavy, nauzeu, zvracení, alteraci duševního stavu, poruchy zraku
a epileptické záchvaty. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do ischemické cévní

mozkové příhody nebo hemoragické cévní mozkové příhody. Opožděná diagnóza a léčba může vést k
trvalým neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na PRES, je nutné přerušit léčbu
přípravkem Gaxenim.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulačními přípravky

Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost fingolimodu po převedení pacientů z teriflunomidu,
dimethyl-fumarátu nebo alemtuzumabu na fingolimod nebyly provedeny. Při převádění z jiné léčby
modifikující průběh onemocnění na přípravek Gaxenim je nutné zvážit eliminační poločas a
mechanismus působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné
minimalizace rizika reaktivace choroby. Před zahájením léčby přípravkem Gaxenim se doporučuje
kontrola krevního obrazu kvůli ujištění se, že vliv předchozí léčby na imunitu (tj. cytopenie) odezněl.

Léčbu přípravkem Gaxenim lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu nebo glatiramer-
acetátu.

U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby přípravkem Gaxenim nutná dostatečně dlouhá vymývací
(washout) perioda k normalizaci krevního obrazu.

Kvůli dlouhému poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2 – 3 měsíce od ukončení léčby.
Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační procedury může
eliminace teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se zrychlená eliminační
procedura popsaná v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo by případná washout perioda
neměla být kratší než 3,5 měsíce. Kvůli možným souběžným účinkům na imunitu je při převádění
pacientů z natalizumabu nebo teriflunomidu na přípravek Gaxenim nutná obezřetnost.

Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání těchto
účinků není známa, zahájení léčby přípravkem Gaxenim po převedení z alemtuzumabu se nedoporučuje,
pokud prospěch z této léčby jasně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající současné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Současné podávání se silnými induktory CYP
Při současném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutná obezřetnost. Současné
podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Malignity

Kožní malignity

U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny bazocelulární karcinom (bazaliom, BCC) a jiná kožní
neoplazmata, včetně maligního melanomu, spinocelulárního karcinomu, Kaposiho sarkomu a
karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela namístě a při
zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců se doporučuje vyhodnocení stavu pokožky ošetřujícím
lékařem s ohledem na klinický stav. Pokud jsou zjištěny podezřelé kožní léze, je nutné pacienta odeslat
na kontrolu k dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku kožního maligního růstu je nutné varovat pacienty léčené finglimodem
před expozicí slunečnímu záření bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být současně léčení
fototerapií UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.

Lymfomy

V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8). Hlášené
případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných a T-
buněčných lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis fungoides).

Byl také pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV).
V případě podezření na lymfom má být léčba přerušena.

Ženy ve fertilním věku

Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku,
které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku
informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou antikoncepci
během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace obsažené
v Informačním balíčku pro lékaře).

Tumefaktivní léze

Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy tumefaktivních lézí se vztahem k relapsu RS. V případě
těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumefaktivních lézí. Lékař musí případ
od případu zvážit přerušení léčby při zohlednění individuálního prospěchu a rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem

Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány
závažné exacerbace onemocnění. To bylo obvykle pozorováno během 12 týdnů po ukončení léčby
fingolimodem, bylo však též hlášeno až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při ukončování
léčby fingolimodem je proto nutná obezřetnost. Pokud je ukončení léčby fingolimodem považováno za
nezbytné, má být zvážena možnost opětného vzplanutí výjimečně vysoké aktivity onemocnění a pacienti
mají být sledováni kvůli relevantním známkám a příznakům a v případě potřeby má být zahájena vhodná
léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby

Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu přípravkem Gaxenim, je nutno dodržet 6týdenní interval bez terapie,
aby, podle poločasu fingolimodu, mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2). Počet lymfocytů
se u většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1 - 2 měsíců od vysazení terapie (viz bod 5.1),
ačkoli kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle. Zahájení jiné léčby během
tohoto období povede k současné expozici fingolimodu. Použití imunosupresiv krátce po ukončení léčby
přípravkem Gaxenim může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto je na místě opatrnost.

Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz
“Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud je
přerušení léčby přípravkem Gaxenim považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této doby
sledovat kvůli odpovídajícím příznakům možného výskytu rebound fenoménu.

Interference se serologickými vyšetřeními

Protože fingolimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi prostřednictvím redistribuce do
sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených přípravkem
Gaxenim použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití cirkulujících
mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících lymfocytů.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil u pediatrické populace je podobný jako u dospělých, a proto se zvláštní upozornění
a opatření pro použití týkají i pediatrických pacientů.

Při předepisování přípravku Gaxenim pediatrickým pacientům je nutné mít na paměti zejména:
- Při podání první dávky jsou nutná preventivní opatření (viz odstavec “Bradyarytmie” výše).
Stejná opatření jako u první dávky jsou doporučena, pokud jsou pacienti převádění z denní
dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg.

- V kontrolované pediatrické studii D2311 byly hlášeny u pacientů léčených fingolimodem s
vyšší incidencí případy epileptických záchvatů, úzkosti, depresivních nálad a depresí než u
pacientů léčených interferonem beta-1a. U této podskupiny populace je nutná obezřetnost (viz
část “

Pediatrická populace” v bodě 4.8).

- U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy lehkého
zvýšení bilirubinu.
- Před zahájením léčby přípravkem Gaxenim je u pediatrických pacientů doporučeno dokončit
kompletní imunizaci v souladu s platnými imunizačními směrnicemi (viz část “Infekce” výše).
- Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let, s tělesnou hmotností do 40 kg
nebo ve stadiu <2 Tannerovy stupnice (viz body 4.8 a 5.1). V těchto podskupinách je nutná
obezřetnost kvůli velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení.
- Dlouhodobé údaje o bezpečnosti v pediatrické populaci nejsou k dispozici.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Cytostatika, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky

Cytostatické, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky nemají být podávány současně s
fingolimodem vzhledem k riziku aditivních účinků na imunitní systém (viz body 4.3 a 4.4).

Opatrnost je nutná i v případě, že pacient přechází z dlouhodobě působící léčby s účinky na imunitní
systém, jako je například natalizumab, teriflunomid nebo mitoxantron (viz bod 4.4). V klinických
studiích léčby roztroušené sklerózy nebyla současná léčba relapsů krátkým pulzem kortikosteroidů
spojena se zvýšenou incidencí infekcí.

Vakcinace
Během léčby přípravkem Gaxenim a až dva měsíce po ní může být vakcinace méně účinná. Použití
živých oslabených vakcín může vést k riziku infekcí a je třeba se mu vyhnout (viz body 4.4 a 4.8).

Látky vyvolávající bradykardii

Fingolimod byl studován v kombinaci s atenololem a diltiazemem. Pokud byl fingolimod ve studii
interakcí u zdravých doborovolníků užíván s atenololem, bylo přítomno dodatečné 15% snížení srdeční
frekvence při zahájení léčby fingolimodem. Tento účinek není pozorován u diltiazemu. Léčba
přípravkem Gaxenim nesmí být zahájena u pacientů léčených betablokátory nebo jinými látkami, které
mohou snižovat srdeční frekvenci, jako například antiarytmika třídy Ia a III, blokátory kalciových
kanálů (jako verapamil nebo diltiazem), ivabradin, digoxin, inhibitory cholinesterázy nebo pilokarpin
kvůli možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci (viz body 4.4 a 4.8). Pokud se u těchto pacientů
uvažuje o léčbě přípravkem Gaxenim, je nutná konzultace s kardiologem ohledně převedení na
přípravky nezpomalující srdeční akci nebo ohledně vhodného monitoringu pacienta při zahájení léčby,
pokud léky zpomalující srdeční akci nelze vysadit, doporučuje se přinejmenším monitorování přes noc.

Farmakokinetické interakce ostatních látek s fingolimodem

Fingolimod je metabolizován převážně CYP4F2. Ostatní enzymy jako CYP3A4 se mohou také podílet
na jeho metabolismu, zejména v případech silné indukce CYP3A4. Neočekává se, že by silné inhibitory
transportních proteinů ovlivňovaly dispozici fingolimodu. Současné podávání fingolimodu a
ketokonazolu vedlo k 1,7násobnému vzestupu expozice (AUC) fingolimodu a fingolimod-fosfátu kvůli
inhibici CYP4F2. Je třeba dbát opatrnosti u látek, které mohou inhibovat CYP3A4 (inhibitory proteáz,
azolová antimykotika, některé makrolidy jako například klarithromycin nebo telithromycin).

Současné podání karbamazepinu v dávce 600 mg dvakrát denně v ustáleném stavu a jedné dávky
fingolimodu 2 mg snížilo AUC fingolimodu a jeho metabolitů přibližně o 40 %. Jiné silné induktory
CYP3A4, například rifampicin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz a třezalka tečkovaná, mohou snižovat

AUC fingolimodu a jeho metabolitů v nejméně stejném rozsahu. Protože by to mohlo případně ovlivnit
jejich účinnost, je při jejich současném podání nutná obezřetnost. Současné podávání s přípravky
obsahujícími třezalku tečkovanou se však nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce fingolimodu s ostatními látkami

Není pravděpodobné, že by fingolimod interagoval s látkami, které jsou eliminovány především pomocí
enzymů CYP450 nebo substráty hlavních transportních proteinů.

Současné podávání fingolimodu s cyklosporinem nevedlo ke změnám expozice cyklosporinu nebo
fingolimodu. Proto se neočekává, že by fingolimod měnil farmakokinetiku léčivých přípravků, které
jsou substráty CYP3A4.

Současné podávání fingolimodu s perorálními kontraceptivy (ethinylestradiol a levonorgestrel) nevedlo
k žádným změnám expozice perorálním kontraceptivům. Nebyly provedeny žádné studie interakce s
perorálními kontraceptivy obsahujícími jiné progestageny, avšak účinek fingolimodu na jejich expozici
se neočekává.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen

Fingolimod je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz bod
4.3). Proto musí být před zahájením léčby žen ve fertilním věku k dispozici negativní výsledek
těhotenského testu a pacientky mají být poučeny ohledně závažných rizik pro plod. Ženy ve fertilním
věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby
přípravkem Gaxenim, protože trvá přibližně 2 měsíce, než se fingolimod po ukončení léčby vyloučí z
těla (viz bod 4.4).

Zvláštní opatření jsou rovněž zahrnuta do Informačního balíčku pro lékaře. Tato opatření musí být
zavedena před předepsáním fingolimodu pacientkám a během léčby.

Při ukončování léčby fingolimodem z důvodu plánovaného těhotenství je nutné mít na paměti možnost
návratu aktivity onemocnění (viz bod 4.4).

Těhotenství

Na základě zkušeností u člověka naznačují postmarketingové údaje, že použití fingolimodu je spojeno
s 2násobně vyšším rizikem závažných vrozených malformací při podání v těhotenství ve srovnání s
výskytem pozorovaným v běžné populaci (2-3 %; EUROCAT).

Nejčastěji byly hlášeny následující závažné malformace:
- Vrozené srdeční onemocnění, jako jsou defekty síňového a komorového septa, Fallotova
tetralogie
- Renální abnormality
- Muskuloskeletální abnormality

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinků fingolimodu na porod.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu, včetně ztráty plodu a orgánových defektů, zejména
perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa (viz bod 5.3). O receptoru ovlivněném
fingolimodem (receptor pro sfingosin-1-fosfát) je také známo, že se účastní tvorby cév během
embryogeneze.

Tudíž je fingolimod kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3). Léčba fingolimodem má být
vysazena 2 měsíce před plánovaným těhotenstvím (viz bod 4.4). Pokud žena otěhotní během léčby,

fingolimod musí být vysazen. Lékař má poradit ohledně rizika škodlivých účinků na plod spojených s
léčbou a mají být provedena následná lékařská vyšetření, např. ultrasonografické vyšetření.

Kojení

Fingolimod je v období kojení vylučován do mléka léčených zvířat (viz bod 5.3). S ohledem na možnost
závažných nežádoucích účinků fingolimodu na kojené děti nemají ženy léčené přípravkem Gaxenim
kojit.


Fertilita

Údaje z předklinických studií neukazují, že by byl fingolimod spojen se zvýšeným rizikem snížené
fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fingolimod nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Při zahájení léčby se však občas mohou vyskytnout závratě nebo ospalost. Při zahájení léčby přípravkem
Gaxenim se doporučuje sledovát pacienty po dobu 6 hodin (viz bod 4.4, Bradyarytmie).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥10 %) při dávce 0,5 mg byly bolest hlavy (24,5 %), zvýšení
jaterních enzymů (15,2 %), průjem (12,6 %), kašel (12,3 %), chřipka (11,4 %), sinusitida (10,9 %) a
bolest zad (10,0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a získané po uvedení na trh ze spontánních nebo literárních
hlášení jsou uvedeny níže. Frekvence jsou definovány dle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi
vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Velmi časté: Chřipka
Sinusitida
Časté: Herpetické infekce
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté: Pneumonie
Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)**
Kryptokokové infekce**
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté: Bazocelulární karcinom
Méně časté: Maligní melanom****
Vzácné: Lymfom***
Spinocelulární karcinom****
Velmi vzácné: Kaposiho sarkom****

Není známo: Karcinom z Merkelových buněk***
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté: Trombocytopenie
Není známo: Autoimunitní hemolytická anemie***
Periferní edém***
Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivní reakce, včetně vyrážky, kopřivky a angioedém po zahájení
léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Zhoršená nálada
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Migréna
Méně časté: Epileptické záchvaty
Vzácné: Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES)*
Není známo: Závažná exacerbace onemocnění po přerušení léčby fingolimodem***
Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění
Méně časté: Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární blokáda
Velmi vzácné: Inverze T vlny***
Cévní poruchy
Časté: Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dušnost
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Méně časté: Nauzea***
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Akutní jaterní selhání***

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Pruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolest zad
Časté: Myalgie
Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních enzymů (zvýšená alaninaminotransferáza,
gamaglutamyltranspeptidáza, aspartátaminotransferáza)
Časté: Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi
Méně časté: Snížení počtu neutrofilů
*

**

***
****

Kategorie frekvencí byla založena na očekávané expozici přibližně 10 000 pacientů ve všech
klinických hodnoceních s fingolimodem.
PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po
uvedení na trh (viz bod 4.4).
Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury
Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu v dávce
0,5 mg u více než 24000 pacientů ve všech klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
Ve studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,5 mg
podobná incidenci při léčbě placebem. U pacientů léčených fingolimodem byly nicméně častější infekce
dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetická infekce a pneumonie.

Případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů, byly hlášeny i u dávky 0,5 mg.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou virové (např.
varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající progresivní multifokální
leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), mykotické (např. kryptokoky včetně kryptokokové
meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem k
imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění očkovacích doporučení vhodné před
zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje
screening karcinomu, včetně Pap testu.

Makulární edém
Ve studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených doporučenou
dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se objevila během
prvních 3 - 4 měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení zrakové ostrosti,

ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním očním vyšetření. Makulární edém se obecně
po vysazení fingolimodu spontánně zlepšil nebo odezněl. Riziko rekurence po znovunasazení léčby
nebylo hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou uveitidy
(17 % s anamnézou uveitidy vs. 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů
s roztroušenou sklerózou a diabetes mellitus, onemocněním, které je spojeno se zvýšeným rizikem
vzniku makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích transplantace ledvin, ve kterých byli
zahrnuti pacienti s diabetes mellitus, vedla léčba fingolimodem v dávce 2,5 mg a 5 mg ke 2násobnému
vzestupu incidence makulárního edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno se zpomalením
atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené sklerózy bylo maximum poklesu
srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný pokles srdeční frekvence byl 12-tepů/minutu při léčbě fingolimodem v dávce 0,5 mg. Vzácně byla při léčbě dávkou fingolimodu 0,5 mg
pozorována srdeční frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých a pod 50 tepů za minutu u
pediatrických pacientů. Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím hodnotám během 1 měsíce
chronické léčby. Bradykardie byly obecně asymptomatické, ale u některých pacientů se objevily mírné
až středně závažné příznaky včetně hypotenze, závratí, únavy a/nebo palpitací, které odezněly během
prvních 24 hodin po zahájení léčby (viz také body 4.4 a 5.1).

V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený PR
interval na EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých a pediatrických pacientů. V klinických
studiích u dospělých se objevil u 4,7 % pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg, u 2,8 %
pacientů na intramuskulárním interferonu beta-1a a u 1,6 % na placebu. Atrioventrikulární blok 2. stupně
byl pozorován u méně než 0,2 % dospělých pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg. Během
postmarketingového sledování byly u fingolimodu v průběhu šestihodinového monitorování po podání
první dávky pozorovány izolované případy přechodného spontánně se upravujícího kompletního AV
bloku. Pacienti se spontánně zotavili. Abnormality převodního systému pozorované v klinických
studiích i během postmarketingového sledování byly typicky přechodné, asymptomatické a upravily se
během prvních 24 hodin po zahájení léčby. Přestože většina pacientů nevyžadovala lékařskou
intervenci, jednomu pacientovi léčenému fingolimodem v dávce 0,5 mg byl podán isoprenalin kvůli
asymptomatickému atrioventrikulárnímu bloku 2. stupně (Mobitz I).

V postmarketingovém období se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody s
opožděným nástupem, včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech nelze
vyloučit vliv současně podávaných léčivých přípravků a/nebo stávajícího onemocnění. Příčinná
souvislost mezi těmito příhodami a fingolimodem je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba fingolimodem v dávce 0,5 mg spojena s
průměrným vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mm Hg a diastolického krevního tlaku
přibližně o 1 mm Hg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento vzestup trval při
další léčbě. Hypertenze byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg a u 3,% pacientů léčených placebem. Během postmarketingového sledování byly hlášeny během prvního
měsíce po zahájení léčby a v první den léčby případy hypertenze, které mohou vyžadovat podání
antihypertenziv nebo vysazení fingolimodu (viz také bod 4.4, Účinky na krevní tlak).

Jaterní funkce
U dospělých a pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem bylo hlášeno
zvýšení jaterních ernzymů. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 % pacientů léčených
fingolimodem v dávce 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu sérových hladin jaterních aminotransferáz
na ≥3x ULN (horní limit normy) a u 1,8 % na ≥5x ULN. U některých pacientů došlo po znovuzahájení
léčby k opakování elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje vztah k léčivému přípravku. V
klinických studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv
většinou k tomu došlo během prvních 12 měsíců. Hladiny ALT se vrátily k normálu přibližně 2 měsíce

po ukončení léčby fingolimodem. U malého počtu pacientů (n=10 na dávce 1,25 mg, n=2 na dávce 0,mg), u kterých došlo k vzestupu hladin ALT ≥5x ULN a kteří pokračovali v léčbě fingolimodem, se
hladina ALT vrátila k normálu přibližně během 5 měsíců (viz také bod 4.4, Jaterní funkce).

Poruchy nervového systému
V klinických hodnoceních se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo 5,0 mg),
objevily vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické cévní mozkové
příhody a atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní diseminované
encefalomyelitidě (ADEM).
Po užití fingolimodu v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy epileptických
záchvatů, včetně status epilepticus.

Cévní příhody
Vzácné případy okluzivního onemocnění periferních tepen se objevily u pacientů léčených
fingolimodem ve vyšších dávkách (1,25 mg).

Respirační systém
Při léčbě fingolimodem byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot usilovně expiračního
objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), tyto změny začínaly v 1.
měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot v procentu predikovaného
FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem v dávce 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento rozdíl odezněl po ukončení
léčby. Snížení DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu v dávce 0,5 mg a 2,7 % u placeba (viz též
bod 4.4, Respirační účinky).

Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně
jednoho fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). Výskyt případů
non-Hodgkinova lymfomu (B-buněk a T-buněk) byl v klinických studiích vyšší než očekávaná
incidence v celkové populaci. Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po uvedení na trh,
včetně případů kožního lymfomu T-buněk (mycosis fungoides) (viz též bod 4.4, Malignity).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální případy
hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný stav popsaný ve spojitosti s infekcí, imunosupresí
a řadou autoimunitních chorob.

Pediatrická populace

V kontrolované pediatrické studii D2311 (viz bod 5.1) byl bezpečnostní profil u pediatrických pacientů
(od 10 do 18 let) léčených fingolimodem v dávce 0,25 mg nebo 0,5 mg celkově podobný jako u
dospělých pacientů. Ve studii bylo nicméně pozorováno více neurologických a psychiatrických poruch.
Vzhledem k velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení je u této podskupiny nutná obezřetnost.

V pediatrické studii byly případy epileptických záchvatů hlášeny u 5,6 % pacientů léčených
fingolimodem a u 0,9 % pacientů léčených interferonem beta-1a.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí frekvencí.
Deprese a úzkost byly rovněž hlášeny u pediatrických pacientů léčených fingolimodem.

U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného zvýšení
bilirubinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:


Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jednotlivé dávky až do 80násobku doporučené dávky (0,5 mg) byly u zdravých dospělých dobrovolníků
dobře tolerovány. Při dávce 40 mg hlásilo 5 ze 6 dobrovolníků mírný tlak na hrudi nebo diskomfort
odpovídající klinicky malé reaktivitě dýchacích cest.

Fingolimod může po zahájení léčby indukovat bradykardii. Pokles srdeční frekvence nastává obvykle
během hodiny od podání první dávky a je nejstrmější během 6 hodin. Negativní chronotropní efekt
fingolimodu přetrvává i po 6 hodinách a postupně slábne během následujících dnů léčby (podrobnosti
viz bod 4.4). Byly hlášeny případy zpomaleného atrioventrikulárního převodu včetně výskytu
izolovaných hlášení o přechodném spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.4 a
4.8).

Pokud je předávkování první expozicí přípravku Gaxenim, je důležité monitorovat pacienty pomocí
kontinuálního EKG (v reálném čase) a každou hodinu měřit srdeční frekvenci a krevní tlak, nejméně
během prvních 6 hodin (viz bod 4.4).

Navíc, pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých, nižší než tepů za minutu u pediatrických pacientů ve věku od 12 let, nebo nižší než 60 tepů za minutu u
pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG po 6 hodinách od podání první dávky
ukazuje na AV blok druhého nebo vyššího stupně, nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je nutné
prodloužit monitorování nejméně přes noc a do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování, včetně
monitoringu přes noc, je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Ani dialýza, ani výměna plazmy nevedou k odstranění fingolimodu z těla.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován sfingosin
kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých nanomolárních
koncentracích na receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na lymfocytech, a snadno přechází
přes hematoencefalickou bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 na nervových buňkách centrálního
nervového systému (CNS). Působením jako funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje
fingolimod-fosfát schopnost lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což vede k redistribuci
lymfocytů, spíše než k jejich depleci. Studie na zvířatech prokázaly, že tato redistribuce snižuje infiltraci
patogenních lymfocytů, včetně prozánětlivých Th17 buněk, do CNS, kde by byly zapojeny do
zánětlivých dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech a in vitro experimenty ukazují, že
fingolimod může také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na nervových buňkách.

Farmakodynamické účinky

Během 4 - 6 hodin po první 0,5mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží na
přibližně 75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu
lymfocytů po dva týdny a dosáhne minima přibližně 500 buněk/mikrolitr, tedy asi 30 % výchozích

hodnot. Osmnáct procent pacientů dosáhlo minimálního počtu pod 200 buněk/mikrolitr při alespoň
jednom vyšetření. Nízký počet lymfocytů je při denním dávkování udržen. Většina T a B lymfocytů
pravidelně přestupuje mezi lymfoidními orgány a tyto buňky jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem.
Přibližně 15 - 20 % T lymfocytů má fenotyp efektorové paměťové buňky, která je důležitá pro periferní
imunitní dohled. Protože tato populace lymfocytů typicky nepřechází do lymfoidních orgánů, není
fingolimodem ovlivněna. Vzestup počtu periferních lymfocytů je patrný během dnů po vysazení
fingolimodu a typicky se normální počty obnoví během jednoho až dvou měsíců. Chronická léčba
fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 % výchozích hodnot. Monocyty
nejsou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný pokles srdeční frekvence a atrioventrikulárního
převodu (viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je pozorován během 6 hodin po dávce,
z toho 70 % negativně chronotropního účinku se objeví během prvního dne. Při pokračujícím podávání
se srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Pokles srdeční frekvence vyvolaný
fingolimodem může být zrušen parenterálními dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že
inhalační salmeterol má také mírný pozitivně chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem je
zvýšený výskyt předčasných atriálních kontrakcí, ale není zvýšená incidence fibrilace/flutteru síní ani
ventrikulárních arytmií či ektopií. Léčba fingolimodem není spojena se snížením srdečního výdeje.
Autonomní odpověď srdce, včetně diurnální variace srdeční frekvence a odpovědi na zátěž, není
fingolimodem ovlivněna.

K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný za lymfoidní
depleci. Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na
morčatech a izolované králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být primárně
mediována aktivací dovnitř usměrněného (inward-rectifying) draslíkového kanálu nebo dovnitř
usměrněného K+ kanálu aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK), a že vazokonstrikce se zdá být
mediována Rho kinázou a mechanizmem závislým na vápníku.

Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny není
spojena s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEV1 a usilovného
expiračního průtoku (FEF) 25 - 75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu ≥5 mg (10násobek
doporučené dávky) jsou spojeny se zvýšením rezistence dýchacích cest, závislým na dávce. Léčba
fingolimodem s více dávkami 0,5 mg, 1,25 mg nebo 5 mg není spojena se zhoršením oxygenace nebo
desaturace kyslíku při zátěži nebo se zvýšením reaktivity dýchacích cest na methacholin. Pacienti léčení
fingolimodem měli normální bronchodilatační reakci na inhalační beta-agonisty.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost fingolimodu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily užívání fingolimodu v dávce
0,5 mg a 1,25 mg jednou denně u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené
sklerózy (RRRS). Obě studie zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥2 relapsům v
předchozích 2 letech nebo ≥1 relapsu během předchozího roku. Expanded Disability Status Score
(EDSS) bylo mezi 0 a 5,5. Třetí studie zahrnující stejnou populaci dospělých pacientů byla dokončená
po registraci fingolimodu.


Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie
fáze III zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Střední hodnoty
pro základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let a EDSS skóre 2,0. Konečné výsledky
jsou uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném cílovém parametru nebyly žádné významné rozdíly
mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,5 mg Placebo

Klinické cílové parametry
Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,18** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 70%** 46%
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po dobu měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
17 %

0,70 (0,52; 0,96)*
24%
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově zvětšených T2 lézí
během 24 měsíců 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve 24. měsíci 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Medián (průměr) změny objemu mozku v % během 24 měsíců -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
†

**
Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících

p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem

Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově zaslepeného
prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 920 pacientů (n=pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo převedeno z placeba na 0,mg a 145 převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36) bylo ve studii stále 856 pacientů
(93%). Mezi měsíci 24 a 36 byl roční výskyt relapsů (ARR) u pacientů s fingolimodem v dávce 0,5 mg
v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 (0,21 v základní studii). ARR u pacientů
převedených z placeba na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,22 (0,42 v základní studii).

Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u 1083 pacientů s relabující-
remitentní formou roztroušené sklerózy (n=358 s dávkou 0,5 mg, 370 s dávkou 1,25 mg, 355 na
placebu). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 41 let, trvání nemoci 8,9 let, EDSS
skóre 2,5.

Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky
Fingolimod 0.5 mg Placebo
Klinické cílové parametry
Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,21** 0,Procento pacientů bez relapsů po 24 měsících 71,5%** 52,7%
Podíl s potvrzenou progresí disability po 3 měsících†
Poměr rizik (95% CI)
25%
0,83 (0,61; 1,12)
29%
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo zvětšených T2 lézí po
uplynutí 24 měsíců
0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Medián (průměr) počtu Gd-zvětšených lézí v měsíci 24 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Medián (průměr) % změn v objemu mozku po uplynutí měsíců
-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
†
**
Progrese disability je definována jako nárůst EDSS o 1 bod potvrzený po 3 měsících
p<0,001 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly „intent-to-treat“. MRI analýza používala
vyhodnotitelný soubor dat.


Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí
studie fáze III s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1 280 pacientů (n=429 na 0,5 mg, na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně).
Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném cílovém parametru nebyly žádné
významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.


Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky


Fingolimod 0,5 mg
Interferon
beta-1a, μg
Klinické cílové parametry
Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,16** 0,Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 83%** 71%
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po dobu měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
6%
0,71 (0,42; 1,21)
8%
MRI cílové parametry

Medián (průměr) počtu nových nebo nově zvětšených T2 lézí
během 12 měsíců
0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve 12. měsíci 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Medián (průměr) změny objemu mozku v % během 12 měsíců -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5)
†
*
Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
p<0,01, ** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS, mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 1030 pacientů, nicméně 3 z
nich nebyli léčeni (n=356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 330 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 167 bylo
převedeno z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferonu beta-1a na 1,25 mg). Po 12 měsících
(měsíc 24) bylo ve studii stále 882 pacientů (86%). Mezi měsíci 12 a 24 činil ARR u pacientů s
fingolimodem v dávce 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 (0,19 v základní
studii). ARR u pacientů převedených z interferon beta-1a na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,33 (0,v základní studii).

Souhrnné výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení ročního
výskytu relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví, věku,
předchozí terapie roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.

Další analýzy dat z klinických studií ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů s vysoce
aktivní formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost dávek fingolimodu 0,25 mg nebo 0,5 mg podávaných jednou denně (dávka
volena podle tělesné hmotnosti a měření expozice) byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku až <18 let s relabující-remitentní roztroušenou sklerózou.


Studie D2311 (PARADIGMS) byla dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie s aktivní kontrolou s
proměnlivou délkou trvání až do 24 měsíců, s 215 pacienty ve věku 10 až <18 let (n=107 u fingolimodu,
108 u interferonu beta-1a 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně).

Medián hodnot pro charakterizaci stavu před léčbou byl: věk 16 let, medián doby trvání onemocnění 1,roku a EDSS skóre 1,5. Většina pacientů byla ve stadiu 2 Tannerovy stupnice nebo vyšším (94,4%) a
měla nad 40 kg (95,3%). Celkově 180 (84 %) pacientů dokončilo základní část studie se studijní
medikací (n=99 [92,5 %] fingolimod, 81 [75 %] s interferonem beta-1a). Výsledky jsou uvedeny v
tabulce 4.

Tabulka 4 Studie D2311 (PARADIGMS): hlavní výsledky

Fingolimod
0,25 mg nebo
0,5 mg
Interferon
beta-1a, 30 μg
Klinické cílové parametry
n=107 n=107#
Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,122** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 85,7** 38,MRI cílové parametry

Roční nárůst počtu nových nebo nově zvětšených T2 lézí n=106 n=Upravený průměr 4,393** 9,Počet Gd-enhancujících T1 lézí na scan až do měsíce 24 n=105 n=Upravený průměr 0,436** 1,Roční výskyt mozkové atrofie z hodnot před léčbou až do
měsíce n=96 n=Průměr nejmenších čtverců -0,48* -0,#


*
Jeden pacient randomizovaný k léčbě interferonem beta-1a podávaným intramuskulární
injekcí nebyl schopen spolknout dvojitě maskovanou medikaci a studii nedokončil. Tento
pacient nebyl zahrnut do kompletní analýzy a bezpečnostní sady.
p<0,05, ** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a.
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly součástí kompletního souboru testů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická data byla získána od zdravých dospělých dobrovolníků, dospělých pacientů po
transplantaci ledviny a dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou.

Farmakologicky aktivní metabolit zodpovědný za účinnost je fingolimod-fosfát.

Absorpce

Absorpce fingolimodu je pomalá (tmax 12 - 16 hodin) a extenzivní (≥85 %). Zjevná absolutní perorální
biologická dostupnost je 93 % (95% interval spolehlivosti: 79-111 %). Rovnovážný stav krevních
koncentrací je dosažen během 1 až 2 měsíců při dávkování jednou denně a hladiny v rovnovážném stavu
jsou přibližně 10krát vyšší než po iniciální dávce.

Příjem potravy neovlivňuje Cmax ani expozici (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfátu byla mírně
snížená o 34 %, ale AUC nebyla změněna. Proto může být přípravek Gaxenim užíván bez ohledu na
jídlo (viz bod 4.2).

Distribuce


Fingolimod se významně distribuuje do erytrocytů, frakce v krevních buňkách je 86 %. Fingolimod-
fosfát má menší uptake do krevních buněk <17 %. Fingolimod a fingolimod-fosfát jsou z velké míry
vázány na bílkoviny (>99 %).

Fingolimod je významně distribuován do tkání těla s distribučním objemem kolem 1200±260 litrů.
Studie na čtyřech zdravých dobrovolnících, kteří dostali jednorázovou intravenózní dávku radioaktivně
značeného analogu fingolimodu, demonstrovala, že fingolimod prostupuje do mozku. Ve studii s pacienty mužského pohlaví s roztroušenou sklerózou, kteří dostávali dávku fingolimodu 0,5 mg/den,
bylo průměrné množství fingolimodu (a fingolimod-fosfátu) v ejakulátu v ustáleném stavu přibližně 000krát nižší než podaná perorální dávka (0,5 mg).

Biotransformace

Fingolimod je transformován u člověka reverzibilní stereoselektivní fosforylací na farmakologicky
aktivní (S)-enantiomer fingolimod-fosfátu. Fingolimod je eliminován oxidativní biotransformací
katalyzovanou především prostřednictvím CYP4F2 a možná též dalších izoenzymů a následně degradací
podobnou degradaci mastných kyselin na inaktivní metabolity. Byla rovněž pozorována tvorba
farmakologicky neaktivních nepolárních ceramidových analog fingolimodu. Hlavní enzym účastnící se
metabolizmu fingolimodu je částečně identifikován. Je to buď CYP4F2 nebo CYP3A4.

Po jednotlivém perorálním podání [14C] značeného fingolimodu jsou hlavní složky v krvi související s
fingolimodem, hodnoceno dle jejich příspěvku k celkové AUC radioaktivně značených složek po dnech po dávce, samotný fingolimod (23 %), fingolimod-fosfát (10 %) a neaktivní metabolity (Mmetabolit – karboxylová kyselina [8 %], M29 ceramidový metabolit [9 %] a M30 ceramidový metabolit
[7 %]).

Eliminace

Krevní clearance fingolimodu je 6,3±2,3 l/h a průměrný zdánlivý terminální poločas (t1/2) je 6 - 9 dní.
Krevní hladiny fingolimodu a fingolimod-fosfátu klesají v terminální fázi paralelně, což vede k
podobným poločasům u obou.

Po perorálním podání je asi 81 % dávky pomalu vyloučeno močí jako neaktivní metabolity. Fingolimod
a fingolimod-fosfát nejsou vylučovány nezměněny v moči, ale jsou významnou složkou ve stolici, každý
v množstvích představujících méně než 2,5 % dávky. Po 34 dnech je vyloučeno 89 % podané dávky.

Linearita

Koncentrace fingolimodu a fingolimod-fosfátu se po podání několika denních dávek 0,5 mg nebo 1,mg zvyšují zjevně proporcionálně k dávce.

Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví, etnický původ a porucha funkce ledvin
Farmakokinetika fingolimodu a fingolimod-fosfátu se neliší u mužů a žen, u pacientů různého etnického
původu ani u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, B a C) nebyla
pozorována žádná změna v Cmax fingolimodu, ale AUC fingolimodu byla zvýšena o 12 %, 44 % a %, podle uvedeného pořadí. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla
snížena Cmax fingolimod-fosfátu o 22 % a AUC nebyla podstatně změněna. Farmakokinetika
fingolimod-fosfátu nebyla hodnocena u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater.
Zdánlivý poločas eliminace fingolimodu zůstává nezměněn u jedinců s lehkou poruchou funkce jater,
ale je prodloužen asi o 50 % u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.


Fingolimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 4.3).
Fingolimod je třeba podávat s opatrností u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (viz
bod 4.2).

Starší osoby
Klinická zkušenost a informace o farmakokinetice u pacientů nad 65 let jsou omezené. Přípravek
Gaxenim má být u pacientů ve věku od 65 let používán s opatrností (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (ve věku od 10 let) rostly koncentrace fingolimod-fosfátu v rozmezí dávek
0,25 mg a 0,5 mg zjevně proporcionálně k dávce.

Koncentrace fingolimod-fosfátu v rovnovážném stavu je po podání denní dávky 0,25 mg nebo 0,5 mg
finglimodu pediatrickým pacientům (ve věku od 10 let) přibližně o 25 % nižší v porovnání s koncentrací
u dospělých pacientů léčených dávkou 0,5 mg fingolimodu jednou denně.

Údaje u pediatrických pacientů do 10 let nejsou k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil fingolimodu byl hodnocen u myší, potkanů, psů a opic. Hlavní cílové
orgány u několika druhů byly lymfoidní systém (lymfopenie a lymfoidní atrofie), plíce (zvýšená
hmotnost, hypertrofie hladkých svalů na bronchioalveolárním spojení) a srdce (negativně chronotropní
účinek, zvýšení krevního tlaku, perivaskulární změny a myokardiální degenerace); u potkanů pak krevní
cévy (vaskulopatie) pouze při dávkách 0,15 mg/kg a vyšších ve 2leté studii, představující přibližně
4násobnou hranici na základě systémové expozice (AUC) u člověka při denní dávce 0,5 mg.

Ve 2leté biologické studii u potkanů nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity při perorálních
dávkách fingolimodu až do maximální tolerované dávky 2,5 mg/kg, což představuje přibližně
50násobnou rezervu ve srovnání se systémovou expozicí u člověka (AUC) při dávce 0,5 mg. Nicméně
ve 2leté studii u myší byla pozorována zvýšená incidence maligního lymfomu při dávkách 0,25 mg/kg
a vyšších, což představuje přibližně 6násobnou rezervu ve srovnání se systémovou expozicí u člověka
(AUC) při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod nebyl ve studiích na zvířatech ani mutagenní, ani klastogenní.

Fingolimod nemá žádný vliv na počet spermií nebo jejich motilitu či na fertilitu u samců a samic potkanů
až do nejvyšší testované dávky (10 mg/kg), což představuje přibližně 150násobnou rezervu ve srovnání
se systémovou expozicí u člověka (AUC) při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod byl u potkanů teratogenní při dávkách 0,1 mg/kg a vyšších. Léková expozice u potkanů při
této dávce byla podobná expozici u pacientů při terapeutické dávce (0,5 mg). Nejčastější fetální
viscerální malformace zahrnovaly perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa.
Teratogenní potenciál u králíků nemůže být zcela vyhodnocen, avšak byla pozorována zvýšená
embryofetální mortalita při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a snížení životaschopnosti plodů stejně jako
retardace fetálního růstu při dávkách 5 mg/kg. Léková expozice u králíků při těchto dávkách byla
podobná expozici u pacientů.

U potkanů bylo sníženo přežívání potomků v generaci F1 v časném poporodním období při dávkách,
které nevedly k mateřské toxicitě. Nicméně tělesná hmotnost v generaci F1, její rozvoj, chování ani
fertilita nebyly léčbou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod byl u léčených zvířat během laktace vylučován do mateřského mléka v koncentracích 2 -
3krát vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky. Fingolimod a jeho metabolity přechází placentární
bariéru u březích králíků.


Fingolimod byl u potkanů teratogenní při dávkách 0,1 mg/kg a vyšších. Léková expozice u potkanů při
této dávce byla podobná expozici u pacientů při terapeutické dávce (0,5 mg). Nejčastější fetální
viscerální malformace zahrnovaly perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa.
Teratogenní potenciál u králíků nemůže být zcela vyhodnocen, avšak byla pozorována zvýšená embryo-
fetální mortalita při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a snížení životaschopnosti plodů stejně jako retardace
fetálního růstu při dávkách 5 mg/kg. Léková expozice u králíků při těchto dávkách byla podobná
expozici u pacientů.

U potkanů bylo sníženo přežívání potomků v generaci F1 v časném poporodním období při dávkách,
které nevedly k mateřské toxicitě. Nicméně tělesná hmotnost v generaci F1, její rozvoj, chování ani
plodnost nebyly léčbou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod byl u léčených zvířat během laktace vylučován do mateřského mléka v koncentracích 2 -
3krát vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky. Fingolimod a jeho metabolity přechází placentární
bariéru u březích králíků.

Studie na mladých zvířatech

Výsledky dvou studií toxicity na mladých potkanech ukázaly mírný vliv na neurobehaviorální odpověď,
opožděné pohlavní dozrávání a sníženou imunitní odpověď na opakovanou stimulaci keyhole limpet
haemocyaninem (KLH), která nebyla považována za nežádoucí. Celkově byly s léčbou související vlivy
fingolimodu na mladá zvířata srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých zvířat po podobných
dávkách, s výjimkou změn kostní minerální denzity a neurobehaviorálních poruch (snížená akustická
úleková odpověď) pozorované u mladých zvířat při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a nepřítomnost
hypertrofie hladké svaloviny v plicích mladých potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
Sodná sůl kroskarmelózy
Hyprolóza (E 463)
Magnesium-stearát (E 470b)

Tobolka
Tělo
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Víčko
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Potiskový inkoust
Šelak (E 904)
Propylenglykol (E 1520)
Černý oxid železitý (E 172)
Hydroxid draselný (E 525)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti


Pro blistry PVC/PVDC//Al
roky

Pro blistry PVC/PE/PVDC//Al
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Pro blistry PVC/PVDC//Al
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Pro blistry PVC/PE/PVDC//Al
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC//Al blistry a PVC/PE/PVDC//Al blistry v balení obsahujícím 28 nebo 98 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bausch Health Ireland Limited
3013 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, D24PPTIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

59/391/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 10.