Gavreto

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly anémie neutropenie alaninaminotransferáza
Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly pneumonie a anémie
Nejčastějšími těžkými nežádoucími účinky byly anémie
Podle údajů z klinických studií byly při vyšších expozicích zjištěny vztahy mezi expozicí a odpovědí
při jakýchkoliv nežádoucích účincích stupně 3 nebo 4, kdy vyšší expozice pralsetinibu zrychlovala
nástup nežádoucích účinků.

U 46,7 % pacientů léčených přípravkem Gavreto si nežádoucí účinky vyžádaly snížení dávky.
Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky byly neutropenie hypertenze
Léčba byla trvale ukončena kvůli nežádoucím účinkům u 10,6 % pacientů léčených přípravkem
Gavreto. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému ukončení léčby přípravkem Gavreto
byly pneumonie a pneumonitida
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Bezpečnostní populace zahrnuje celkem 540 pacientů včetně 281 pacientů s pokročilým NCSLC
a pacientů s jinými solidními nádory karcinomu štítné žlázy s mutacemi RETNebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnostním profilu v různých indikacích.

Nežádoucí účinky hlášené ve studii ARROW u pacientů léčených přípravkem Gavreto řazené podle tříd
orgánových systémů MedDRA a četnosti výskytu jsou uvedeny níže
Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté < 1/1 000 pacientů
V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající četnosti výskytu
a závažnosti.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky hlášené u všech pacientů léčených přípravkem Gavreto
v dávce 400 mg ve studii ARROW
TřídNežádoucí účinky 
Četnost
Všechny stupně 
─ 
Stupeň─ 
䥮PneumonieInfekce močových cest22,14,13,4,Tuberkulóza2 méně časté 0,7 0,Poruchy krve a lymfatického systému
AnémieNeutropenieLeukopenieLymfopenieTrombocytopenievelmi časté
53,46,37,26,19,22,21,8,17,4,Poruchy metabolismu a výživy
Hypokalcemie
Hyperfosfatemie
Hypalbuminemie
Hypofosfatemie
Hyponatremie
velmi časté
23,17,14,13,12,3,0,–
6,4,Poruchy nervového systému
Bolest hlavyPorucha chuti9 velmi časté
18,16,0,–
Cévní poruchy
HypertenzeKrvácení11 velmi časté
35,20,17,3,Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 
velmi časté
28,20,12,0,2,3,Tabulka 3. Nežádoucí účinky hlášené u všech pacientů léčených přípravkem Gavreto
v dávce 400 mg ve studii ARROW
TřídNežádoucí účinky 
Četnost
Všechny stupně 
─ 
Stupeň─ 
䜀Zácpa
Průjem
Nauzea
Bolest břichaSucho v ústech
Zvracení
velmi časté
43,33,19,17,16,14,0,3,0,1,–
1,Stomatitida15 častéPoruchy jater a žlučových cest 
驥驥velmi časté
49,37,14,6,4,1,Poruchy kůže a podkožní tkáně 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
䵵獫驥44,16,2,7,Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 
�䕤Horečka
velmi časté
42,31,27,4,0,1,Srdeční poruchy
Prodloužení QT intervalu21 častéPoruchy ledvin a močových cest
Zvýšený kreatinin v krvi velmi časté驥㄀atypickou pneumonii, plicní infekci, bakteriální pneumonii, hemofilovou pneumonii, chřipkovou
pneumonii, streptokokovou pneumonii, pneumonii vyvolanou moraxelou, stafylokokovou pneumonii,
pseudomonádovou pneumonii, atypickou pneumonii vyvolanou mykobakteriemi, legionelovou pneumonii
většinou byla hlášena extrapulmonální tuberkulóza, jako je tuberkulóza lymfatických uzlin, peritoneální
nebo renální tuberkulóza
zahrnuje anémii, snížený hematokrit, snížený počet erytrocytů, snížený hemoglobin, aplastickou anémii
zahrnuje snížený počet neutrofilů, neutropenii
zahrnuje snížený počet leukocytů, leukopenii
zahrnuje lymfopenii, snížený počet lymfocytů
zahrnuje trombocytopenii, snížený počet trombocytů
zahrnuje bolest hlavy, tenzní bolest hlavy
zahrnuje ageuzii, dysgeuzii
10 zahrnuje hypertenzi, zvýšený krevní tlak
11 zahrnuje 39 preferovaných termínů z oblasti krvácení týkajících se invazivního podávání léčiv, termínů týkajících se ruptury, diseminované intravaskulární
koagulopatie, termínů souvisejících s traumatickým krvácením a krvácivých termínů souvisejících s
těhotenstvím, porodem nebo novorozeneckým obdobím
12 zahrnuje kašel, produktivní kašel
13 zahrnuje pneumonitidu, intersticiální plicní proces
14 zahrnuje bolest břicha, bolest v horní oblasti břicha
15 zahrnuje stomatitidu, aftózní stomatitidu
16 zahrnuje zvýšený bilirubin v krvi, hyperbilirubinemii, zvýšený konjugovaný bilirubin, zvýšený
nekonjugovaný bilirubin v krvi
17 zahrnuje vyrážku, makulopapulózní vyrážku, akneiformní dermatitidu, erytém, generalizovanou vyrážku,
papulózní vyrážku, pustulózní vyrážku, makulózní vyrážku, erytematózní vyrážku
Tabulka 3. Nežádoucí účinky hlášené u všech pacientů léčených přípravkem Gavreto
v dávce 400 mg ve studii ARROW
TřídNežádoucí účinky 
Četnost
Všechny stupně 
─ 
Stupeň─ 
18 zahrnuje muskuloskeletální bolest na hrudi, myalgii, arthralgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest,
bolest v zádech, bolest kostí, bolest páteře, muskuloskeletální ztuhlost
19 zahrnuje astenii, únavu
20 zahrnuje edém, otok obličeje, periferní otok, periferní edém, edém obličeje, periorbitální edém, edém očních
víček, generalizovaný edém, otok, lokalizovaný edém
21 zahrnuje prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, syndrom dlouhého QT
* navíc bylo hlášeno zvýšení aminotransferáz u 3,7 %  
Popis vybraných nežádoucích účinků

Pneumonitida/IPP

Pneumonitida a IPP se vyskytly u 12,2 % z 540 pacientů s NSCLC nebo jinými solidními nádory
zařazenými do studie ARROW, kteří užívali přípravek Gavreto pneumonitidy/IPP byl 16,1 týdne.

Jako závažný nežádoucí účinek byly pneumonitida/IPP hlášeny u 5,7 % pacientů včetně příhod
stupně 3
V klinických studiích byla většina pacientů s pneumonitidou stupně 1 nebo 2 schopna po přerušení léčby
a snížení dávky v léčbě pokračovat bez rekurence pneumonitidy/IPP. Kvůli pneumonitidě/IPP bylo
třeba léčbu přerušit u 8,9 % pacientů, u 5,7 % pacientů bylo třeba dávku snížit a u 2,2 % pacientů bylo
třeba léčbu trvale ukončit. Medián doby do vyřešení byl 4,3 týdne.

Hypertenze

Hypertenze solidními nádory včetně 17,4 % pacientů s příhodou stupně ≤ 2 a 17,6 % pacientů s příhodou stupně 3.
Nebyly hlášeny žádné příhody stupně 4 nebo 5. Medián doby do nástupu hypertenze byl 2,1 týdne.

Jako závažný nežádoucí účinek byla hypertenze hlášena u 1,3 % všech pacientů stupně 3
U 8,0 % pacientů byla léčba přerušena, u 4,8 % pacientů byla dávka snížena a u jednoho pacienta

Zvýšení aminotransferáz

Ke zvýšení AST došlo u 49,1 % z 540 pacientů včetně 6,9 % pacientů se stupněm 3 nebo 4. Ke zvýšení
ALT došlo u 37,0 % pacientů včetně 4,8 % pacientů se stupněm 3 nebo 4. Medián doby do prvního
zvýšení AST byl 2,1 týdne a do zvýšení ALT byl 3,5 týdne.

Závažné nežádoucí účinky zvýšené AST a ALT byly hlášeny u 0,7 %, resp. u 0,6 % pacientů.

Kvůli zvýšení AST nebo ALT bylo třeba léčbu přerušit u 5,0 %, resp. 3,9 % pacientů a u 2,0 %, resp.
1,5 % pacientů bylo třeba dávku snížit. U žádného pacienta nebylo třeba léčbu trvale ukončit. Medián
doby do vyřešení zvýšené AST byl 6,0 týdne a do vyřešení ALT byl 5,1 týdne.

Hemoragické příhody

Hemoragické příhody se vyskytly u 20,6 % z 540 pacientů včetně příhod stupně 3 u 3,7 % pacientů,
příhod stupně 4 u 1 pacienta
Krvácení jako závažný nežádoucí účinek bylo hlášeno u 3,9 % pacientů.

U 17 pacientů u 0,2 % pacientů bylo třeba léčbu trvale ukončit kvůli krvácení.

Prodloužení intervalu QT

K prodloužení intervalu QT došlo u 5,2 % z 540 pacientů s NSCLC nebo jinými solidními nádory.
U 2 pacientů příhody – u 21 pacientů se vyskytlo prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu stupně 3, které se u obou pacientů vyřešilo.
Nedošlo k žádnému život ohrožujícímu ani fatálnímu prodloužení intervalu QT. U 3 pacientů došlo k příhodě, která se do data uzávěrky dat nevyřešila. U 2 pacientů s prodloužením intervalu QT na
elektrokardiogramu bylo třeba snížit dávku nebo léčbu přerušit. Žádné prodloužení intervalu QT si
nevyžádalo trvalé ukončení léčby pralsetinibem.

Infekce

Infekce se vyskytly často u 66,1 % z 540 pacientů s mediánem délky léčby 15,9 měsíce.
Nejčastěji Většina infekcí byla lehká u 30,4 % pacientů
Infekce hlášené jako závažné se vyskytly u 18,5 % pacientů. Nejčastěji hlášenou infekcí byla pneumonie U většiny pacientů se sepsí byla hlášena souběžná pneumonie nebo infekce močových cest.

Infekce si vyžádala přerušení léčby u 12,8 % pacientů močových cest [2,6 %]pneumonii [3,5 %]pneumonii [2,6 %]
Starší populace

Ve studii ARROW k trvalému ukončení léčby byly hlášeny u více pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s mladšími
pacienty ve věku < 65 let z hlediska zvýšeného výskytu u starších pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty ve věku
< 65 let hlášen u hypertenze. Zvýšený výskyt hypertenze lze ale u starší populace očekávat. U starších
pacientů bylo ve srovnání s mladšími pacienty hlášeno více nežádoucích účinků stupně 3 nebo vyšších
stupňů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.