Gardasil

Farmakoterapeutická skupina: virová vakcína, ATC kód: J07BMMechanismus účinku
Přípravek Gardasil je adjuvovaná neinfekční rekombinantní kvadrivalentní vakcína připravená
z vysoce čištěných, viru podobných částic L1 HPV typu 6, 11, 16 a 18. VLPs neobsahují virovou DNA, nemohou infikovat buňky, množit se
nebo způsobovat onemocnění. HPV jsou nakažlivé pouze pro lidi, ale studie na zvířatech s podobnými
papilomaviry naznačují, že účinnost vakcíny s L1 VLP je zprostředkována rozvojem humorální
imunitní odpovědi.
Odhaduje se, že HPV 16 a HPV 18 jsou odpovědné za přibližně 70 % cervikálních karcinomů a 75 až
80 % análních karcinomů; 80 % adenokarcinomů in situ intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně nízkého stupně neoplazií vysokého stupně 90 % genitálních bradavic a za 10 % cervikální intraepiteliální neoplazie nízkého stupně CIN 3 a AIS jsou přijaty jako bezprostřední prekurzory invazivního cervikálního karcinomu.
Termín "premaligní genitální léze" v bodě 4.1 odpovídá termínům cervikální intraepiteliální neoplazie
vysokého stupně intraepiteliální neoplazie vysokého stupně Termín „premaligní anální léze“ v části 4.1 odpovídá anální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně
Tato indikace je založena na průkazu účinnosti přípravku Gardasil u žen ve věku 16 až 45 let a u mužů
ve věku 16 až 26 let a na průkazu imunogenity přípravku Gardasil u dětí ve věku 9 až 15 let a
dospívajících.
Klinické studie
Účinnost u žen ve věku 16 až 26 let
Účinnost přípravku Gardasil byla hodnocena u žen ve věku 16 až 26 let ve 4 placebem
kontrolovaných, dvojitě slepých randomizovaných klinických studiích fáze II a III, zahrnujících
celkem 20 541 žen, které byly zařazeny a vakcinovány bez předchozího screeningu na infekci HPV.
Primární kritéria hodnocení účinnosti zahrnovala vulvální a vaginální léze VaIN18 účinnosti zaměřené na typy HPV obsažené ve vakcíně u populace pacientů, kteří dodrželi protokol studie podány během jednoho roku po zařazení, žádné velké odchylky od protokolu a naivita vůči
relevantním typům HPV od doby před podáním 1. dávky do uplynutí jednoho měsíce od podání
3. dávky Jsou předloženy výsledky hodnocení účinnosti z kombinované analýzy protokolů studie. Účinnost
u CIN 2/3 nebo AIS související s HPV 16/18 je založena na údajích z protokolů 005 účinnosti související s HPV 16založena na protokolech 007, 013 a 015. Medián trvání následného pozorování u těchto studií byl 4,3,0; 3,0 a 3,0 roku pro protokol 005, protokol 007, protokol 013 a protokol 015, v uvedeném pořadí.
Medián trvání následného pozorování u kombinovaných protokolů Výsledky jednotlivých studií podporují výsledky z kombinované analýzy. Přípravek Gardasil byl
účinný proti onemocnění HPV způsobenému každým ze čtyř vakcinačních typů HPV. Na konci studie
byli jedinci zařazení do dvou studií fáze III po dobu až 4 let Cervikální intraepiteliální neoplazie a adenokarcinom in situ pro cervikální karcinom.
V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 015 bylo sledováno 2 536 žen, jež byly v době
očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 16 až 23 let. V PPE populaci nebyly během
přibližně 14 let způsobených HPV statisticky prokázáno trvání ochrany po dobu přibližně 12 let.
Účinnost u žen, které nepřišly do kontaktu s příslušnými HPV typy použitými ve vakcíně
Účinnost se začala měřit po návštěvě v 7. měsíci. Celkově 73 % hodnocených žen nepřišlo v době
zařazení do kontaktu Výsledky hodnocení účinnosti u relevantních kritérií účinnosti analyzovaných 2 roky po zařazení
do studie a na konci studie kteří dodrželi protokol, jsou uvedeny v Tabulce V doplňkové analýze byla účinnost přípravku Gardasil vyhodnocena proti CIN 3 a AIS souvisejícími
s HPV Tabulka 2: Analýza účinnosti přípravku Gardasil proti cervikálním lézím vysokého stupně v PPE
populaci
Gardasil Placebo
%účinnosti
po
letech
Gardasil Placebo% účinnosti
***
na konci
studie Počet
případů
Počet
jedinců*
Počet
případů
Počet
jedinců*
Počet
případů
Počet
jedinců*
Počet
případů
Počet
jedinců*
CIN 2/3 nebo AIS
související
s HPV 16/18
8 100,100,2**
8 98,s HPV 8 8 100,2**
8 96,s HPV
8 100,08 **Na základě virologických důkazů je pravděpodobné, že první případ CIN 3 u pacientky chronicky infikované
HPV 52 je v příčinné souvislosti s HPV 52. Pouze u 1 z 11 vzorků byl zjištěn HPV 16 v tkáni získané při konizaci elektrickou kličkou Ve druhém případu CIN 3 pozorovaném u pacientky infikované HPV 51 1. den v bioptickém materiálu získaném v 51. měsíci detekován v 52. měsíci ve tkáni získané při konizaci elektrickou kličkou detekován HPV ***Pacientky byly sledovány po dobu až 4 let Poznámka: bodové odhady a intervaly spolehlivosti následného sledování.
Na konci studie a v kombinovaných protokolech,
 účinnost přípravku Gardasil proti CIN 1 související s HPV typu 6, 11, 16, 18 byla 95,9 %  účinnost přípravku Gardasil proti CIN  účinnost přípravku Gardasil proti VIN 2/3 a VaIN 2/3 související s HPV typu 6, 11, 16, 18 byla
100 %  účinnost přípravku Gardasil proti genitálním bradavicím souvisejícím s HPV typu 6, 11, 18 byla 99,0 % V protokolu 012 účinnost přípravku Gardasil proti infekci přetrvávající 6 měsíců dle definice [vzorky
pozitivní při dvou nebo více po sobě jdoucích návštěvách, mezi kterými je odstup 6 měsíců
sledování 3,6 rokuHPV 16 100,0 % ženy první den PCR pozitivní. Ženy, které již byly před očkováním infikovány jedním nebo více HPV
typy, na které je vakcína zaměřena, byly chráněny před klinickým onemocněním způsobeným
zbývajícími HPV typy, na které je vakcína zaměřena.
Účinnost u žen s předchozí infekcí nebo onemocněním způsobeným HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 nebo
bez nich
Modifikovaná populace podle původního léčebného záměru bez ohledu na výchozí HPV stav 1. den, kterým byla podána alespoň jedna vakcinační dávka
a u kterých bylo počítání případů zahájeno 1 měsíc po 1. dávce. Tato populace se blíží celkové
populaci žen s ohledem na výskyt infekce nebo onemocnění HPV při zařazení. Výsledky jsou shrnuty
v Tabulce Tabulka 3: Účinnost přípravku Gardasil při cervikálních lézích vysokého stupně v modifikované ITT
populaci zahrnující ženy bez ohledu na výchozí HPV stav
Gardasil

Placebo
%
účinnosti**
po 2 letech
Gardasil Placebo%
účinnosti**
nakonci
studie
Počet
případů
Počet
jedinců*
Počet
případů
Počet
jedinců*
Počet
případů
Počet
jedinců*
Počet
případů
Počet
jedinců*
CIN 2/3 nebo
AIS související
s HPV 16 nebo
HPV 9 9 39,9 51,s HPV 9 9 34,9 46,s HPV 9 9 54,9 60,**Procento účinnosti je vypočítáno z kombinovaných protokolů. Účinnost u CIN 2/3 nebo AIS souvisejících
s HPV 16/18 je založena na údajích z protokolů 005 Poznámka: bodové odhady a intervaly spolehlivosti následného sledování.
V kombinovaných protokolech na konci studie byla účinnost proti VIN 2/3 související s HPV typy 11, 16, 18 73,3 % 85,7 % 80,3 % Celkem 12 % kombinované studované populace mělo abnormální Pap test ukazující na CIN 1. den.
U žen s abnormálním Pap testem 1. den, které k 1. dni nepřišly do kontaktu s příslušnými typy HPV,
na které je vakcína zaměřena, zůstala účinnost vakcíny vysoká. U žen s abnormálním Pap testem
k 1. dni, které již 1. den byly infikovány příslušnými typy HPV, nebyla účinnost vakcíny zjištěna.
Ochrana proti celkové zátěži cervikálními onemocněními způsobenými HPV u žen ve věku 16 až
26 let
Bylo vyhodnoceno působení přípravku Gardasil proti celkovému riziku cervikálního onemocnění
způsobeného HPV po první dávce u 17 599 subjektů zařazených do dvou studií účinnosti fáze III Mezi ženami, které nebyly dosud 14 běžným typům HPV vystaveny a které měly 1. den negativní Pap
test, snížilo podání přípravku Gardasil na konci studie incidenci CIN 2/3 nebo AIS způsobených
vakcinačními nebo nevakcinačními typy HPV o 42,7 % o 82,8 % V modifikované ITT populaci byly přínosy vakcíny s ohledem na celkovou incidenci CIN 2/3 nebo
AIS představovalo 18,4 % Gardasil nemá vliv na průběh infekcí nebo onemocnění, které jsou při zahájení vakcinace již přítomny.
Vliv na postupy definitivní cervikální léčby
Na 18 150 jedincích zařazených v protokolu 007, protokolech 013 a 015 bylo vyhodnoceno působení
přípravku Gardasil na četnost postupů definitivní cervikální léčby bez ohledu na kauzální typy HPV.
V populaci, která se dosud s HPV nesetkala Pap test v 1. dnudefinitivní cervikální léčby konizace studeným nožem původního léčebného záměru bylo odpovídající snížení 23,9 % Zkřížená ochrana
Účinnost přípravku Gardasil proti CIN HPV neobsaženými ve vakcíně příbuzné k HPV 16 nebo HPV 18, byla vyhodnocena v databázi kombinované účinnosti fáze III
účinnost proti kritériím onemocnění způsobeným i předem definovanými kombinacemi typů HPV
neobsažených ve vakcíně. Studie nebyly navrženy k vyhodnocení účinnosti proti onemocněním
způsobeným jednotlivými typy HPV.
Primární analýza byla provedena u typově specifických populací, které vyžadovaly, aby ženy byly
negativní na analyzované typy, ale které mohly být pozitivní na jiné typy HPV populacespecifikovaná kritéria hodnocení. Výsledky konečné závěrečné studie pro kombinovanou incidenci
CIN 2/3 nebo AIS v této populaci po následném pozorování po medián doby 3,7 let jsou uvedeny
v Tabulce 4. Pro kombinovaná kritéria hodnocení byla statisticky významná účinnost proti
onemocnění prokázána proti typům HPV fylogeneticky příbuzným s HPV 16 zatímco nebyla zjištěna statisticky významná účinnost pro typy HPV fylogeneticky příbuzné s HPV pouze pro HPV Tabulka 4: Výsledky CIN 2/3 nebo AIS u jedinců bez dosavadního výskytu typově specifikovaného
HPV † Bez dosavadního výskytu ≥ 1 typu HPV
Složené kritérium účinnostiGardasil Placebo % účinnosti
interval
spolehlivostipřípady případy
není vakcína zaměřena║
162 211 23,0 % 5,1–37,Typy příbuzné HPV ‡Účinnost byla založena na snížení počtu CIN 2/3 nebo AIS souvisejících s HPV §Účinnost byla založena na snížení počtu CIN 2/3 nebo AIS souvisejících s HPV 31, 33, 52 a ║ Zahrnuje typy HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 a 59 ve vakcíně neobsažené, které byly identifikovány
stanovením.
Účinnost u žen ve věku 24 až 45 let
Účinnost přípravku Gardasil u žen ve věku 24 až 45 let byla hodnocena v jedné placebem
kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III celkem 3 817 žen, které byly zařazeny a vakcinovány bez předcházejícího screeningu na přítomnost
infekce HPV.
Primární kritéria hodnocení zahrnovala kombinovanou incidenci přetrvávající infekce související
s HPV 6, 11, 16 nebo 18 a kombinovanou incidenci přetrvávající infekce související s HPV 16 nebo
HPV 18 stupně, AIS a cervikálních karcinomů. Medián trvání následného pozorování byl v této studii 4 roky.
V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 019 bylo sledováno 685 žen, jež byly v době
očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 24 až 45 let. V PPE populaci nebyly během
10,1 roku způsobených HPV Účinnost u žen, které nepřišly do kontaktu s příslušnými HPV typy použitými ve vakcíně
Primární analýzy účinnosti byly provedeny u populace pacientů, kteří dodrželi protokol studie
odchylky od protokolu a žádný kontakt s relevantnímměsíc po třetí dávce při zařazení do studie 67 % jedinců bez kontaktu se všemi 4 typy HPV séronegativníÚčinnost přípravku Gardasil proti kombinované incidenci přetrvávající infekce související s HPV 11, 16 nebo 18, genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS a
cervikálních karcinomů byla 88,7 % Účinnost přípravku Gardasil proti kombinované incidenci přetrvávající infekce související s HPV nebo 18, genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS
a cervikálních karcinomů byla 84,7 % Účinnost u žen s předchozí infekcí nebo onemocněním způsobeným HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 nebo
bez nich
Populace úplného analyzovaného souboru populace ITTdávku vakcíny a u kterých bylo počítání případů zahájeno 1. den. Tato populace se při zařazení
do studie blíží obecné populaci žen, pokud jde o prevalenci HPV infekce nebo onemocnění.
Účinnost přípravku Gardasil proti kombinované incidenci přetrvávající infekce související s HPV 11, 16 nebo 18, genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS a
cervikálních karcinomů byla 47,2 % U přípravku Gardasil proti kombinované incidenci přetrvávající infekce související s HPV 16, nebo
18, genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS a cervikálních
karcinomů byla účinnost 41,6 % Účinnost u žen V post – hoc analýzách jedinců HPV typu obsaženého ve vakcíně bradavicím u žen ve věku 1626 let souvisejícím s HPV typu 6, 11, 16 a 18 při prevenci stavů
v důsledku recidivy stejného typu HPV 100 % studií s mladými ženami]typu 16 a 18 u žen ve věku 16 až 45 let.
Účinnost u mužů ve věku 16 až 26 let
Účinnost byla hodnocena proti bradavicím zevního genitálu HPV 6, 11, 16, penilní/perineální/perianální intraepiteliální neoplazii Účinnost přípravku Gardasil u mužů ve věku 16 až 26 let byla hodnocena v 1 placebem kontrolované,
dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii fáze III kteří byli zahrnuti a očkováni bez předchozího screeningu na přítomnost infekce HPV. Medián trvání
následného pozorování byl 2,9 roku.
Účinnost proti anální intraepiteliální neoplazii přetrvávající infekci byla vyhodnocena na podsouboru 598 mužů s muži Populace MSM je v porovnání s obecnou populací více ohrožena anální infekcí HPV; předpokládá se,
že absolutní přínos očkování s ohledem na prevenci análního karcinomu je u obecné populace velmi
nízký.
HIV infekce byla kritériem pro nezařazení Účinnost u mužů, kteří nepřišli do kontaktu s příslušnými HPV typy použitými ve vakcíně
Primární analýzy účinnosti ohledně typů HPV použitých ve vakcíně provedeny na populaci, která dokončila studii dle protokolu od zařazení, žádné velké odchylky a žádný předchozí kontakt s HPV typy použitých ve vakcíně před
1. dávkou a 1 měsíc po 3. dávce Celkově bylo v době zařazení 83 % mužů MSM = muži, kteří měli sex s mužiséronegativníJako zástupný marker análního karcinomu byla v klinických studiích použita anální intraepiteliální
neoplazie Výsledky sledující účinnost s ohledem na relevantní kritéria hodnocení analyzované na konci studie
v Tabulce 5. Účinnost proti PIN stupňů 1/2/3 nebyla prokázána.
Tabulka 5: Účinnost přípravku Gardasil proti lézím zevního genitálu v populaci PPE* mužů ve věku
16 až 26 let
Kritérium
hodnocení
Gardasil Placebo % účinnosti N Počet
případů
N Počet
případů
Léze vnějších genitálií související s HPV 6/11/Léze vnějších
genitálií
394 3 1 404 32 90,6 genitálu
394 3 1 404 28 89,3 odchylky od protokolu a s relevantním/i typem/typy HPV se před 1. dávkou až do 1 měsíce po 3. dávce
V analýze análních lézí u populace MSM na konci studie pozorování = 2,15 roku86,6 % Trvání ochrany proti análnímu karcinomu není v současnosti známo. V dlouhodobém prodloužení
studie podle Protokolu 020 bylo sledováno 917 mužů, kteří byli v době očkování přípravkem Gardasil
v základní studii ve věku 16 až 26 let. V PPE populaci nebyly během 11,5 roku následného sledování byl 9,5 rokus HPV typu 6/11, lézí vnějších genitálií vyvolaných typy HPV 6/11/16/18 nebo anální intraepiteliální
neoplazie vysokého stupně související s HPV typy 6/11/16/18 u mužů, kteří měli sex s muži.
Účinnost u mužů s předchozí infekcí nebo onemocněním způsobeným HPV typu 6, 11, 16 nebo nebo bez nich
Populace celého analyzovaného souboru na výchozí status HPV 1. den, kterým bylo podáno alespoň jedno očkování a u kterých začalo počítání
případů 1. den. Tato populace se při zařazení do studie blíží celkové populaci mužů, pokud jde
o prevalenci HPV infekce nebo onemocnění.
Účinnost přípravku Gardasil proti bradavicím zevního genitálu způsobeným HPV 6, 11, 16, 18 byla
68,1 % Účinnost přípravku Gardasil proti AIN stupňů 2/3 souvisejícímu s HPV 6, 11, 16 nebo 18 a AIN
stupňů 2/3 souvisejícímu s HPV 16 nebo 18 v podstudii MSM byla 54,2 % Ochrana proti celkové zátěži onemocněními způsobenými HPV u mužů ve věku 16 až 26 let
Vliv přípravku Gardasil na celkové riziko lézí zevního genitálu byl vyhodnocen po první dávce
u 2 545 jedinců zařazených do klinické studie účinnosti fáze III do styku se 14 běžnými typy HPV snížilo podání přípravku Gardasil incidenci lézí zevního genitálu
způsobených typy HPV obsaženými i neobsaženými ve vakcíně o 81,5 % V populaci celého analyzovaného souboru na celkovou incidenci lézí zevního genitálu nižší, při snížení o 59,3 % přípravek Gardasil nemá vliv na průběh infekcí nebo onemocnění, které jsou přítomny při zahájení
očkování.
Vliv na biopsii a procedury definitivní léčby
Vliv přípravku Gardasil na počty biopsií a léčbu lézí zevního genitálu bez ohledu na příčinnou
souvislost s typy HPV byl vyhodnocen na 2 545 jedincích zařazených do Protokolu 020. U populace,
která se nesetkala s HPV Gardasil podíl mužů s biopsií o 54,2 % Imunogenita
Vyšetření na měření imunitní odpovědi
Pro HPV vakcíny nebyla zjištěna žádná minimální hladina protilátek spojená s ochranou.
Imunogenita přípravku Gardasil byla hodnocena u 20 132 n = 9 409n = 1 911, placebo n = 1 908Pro určení imunogenity každého typu, na který je vakcína zaměřena, byla použita typově specifická
imunologická vyšetření, kompetitivní imunologická vyšetření na bázi Luminexu specifickými standardy. Toto vyšetření měří protilátky proti jedinému neutralizujícímu epitopu
pro každý jednotlivý typ HPV.
Imunitní odpovědi na přípravek Gardasil 1 měsíc po třetí dávce
V klinických studiích byla u žen ve věku 16 až 26 let 1 měsíc po 3. dávce zjištěna séropozitivita proti
HPV 6, HPV 11, HPV 16 a HPV 18 u 99,8 %, 99,8 %, 99,8 % a 99,5 % jedinců, kteří dostali
přípravek Gardasil, v uvedeném pořadí. V klinické studii na ženách ve věku 24 až 45 let se 1 měsíc
po třetí dávce séropozitivita proti HPV 6, HPV 11, HPV 16 a HPV 18 objevila u 98,4 %, 98,1 %,
98,8 % respektive u 97,4 % jedinců, kterým byl podán přípravek Gardasil. V klinické studii u mužů
ve věku 16 až 26 let se 1 měsíc po třetí dávce stalo 98,9 %, 99,2 %, 98,8 %, respektive 97,4 % jedinců
léčených přípravkem Gardasil séropozitivními proti HPV 6, HPV 11, HPV 16 a HPV 18. Přípravek
Gardasil zajistil 1 měsíc po 3. dávce vysoké geometrické průměrné hodnoty titru Titers, GMTsJak se u žen ve věku 24 až 45 let titry pozorované u žen ve věku 16 až 26 let.
Hladiny protilátek proti HPV u žen dostávajících placebo, které se zbavily HPV infekce a PCR negativnídlouhodobého sledování ve studiích fáze III hladiny protilátek proti HPV jedinců stejné nebo vyšší než sérová hranice GardasilInterpolace účinku přípravku Gardasil od žen k dívkám
Klinická studie vakcíny 99,1 až 100 % do 1 měsíce po 3. dávce.
Tabulka 6 srovnává GMTs protilátek proti HPV typu 6, 11, 16 a 18 u dívek ve věku 9 až 15 let
s ženami ve věku 16 až 26 let 1 měsíc po 3. dávce.
Tabulka 6: Interpolace imunogenity mezi dívkami ve věku 9 až 15 let a ženami ve věku 16 až 26 let

Dívky ve věku 9 až 15 let
Ženy ve věku 16 až 26 let
HPV 6 915 929 Odpovědi proti HPV v 7. měsíci u dívek ve věku 9 až 15 let nebyly nižší než odpovědi proti HPV u
žen ve věku 16 až 26 let, pro které byla účinnost stanovena ve studiích fáze III. Imunogenita byla
závislá na věku, přičemž v 7. měsíci byly hladiny protilátek proti HPV významně vyšší u mladších
jedinců ve věku pod 12 let než u jedinců starších.
Účinnost přípravku Gardasil u dívek ve věku 9 až 15 let je odvozena na základě interpolace
imunogenity.
V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 018 bylo sledováno 369 dívek, jež byly v době
očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 9 až 15 let. V PPE populaci nebyly během
10,7 roku způsobených HPV Interpolace účinnosti přípravku Gardasil z mužů na chlapce
Tři klinické studie Gardasil u chlapců ve věku 9 až 15 let s muži ve věku 16 až 26 let. V očkované skupině se 1 měsíc
po třetí dávce 97,4 až 99,9 % stalo séropozitivními na všechny sérotypy obsažené ve vakcíně.
Tabulka 7 porovnává 1 měsíc po třetí dávce protilátky proti HPV 6, 11, 16 a 18 GMTs
u chlapců ve věku 9 až 15 let s údaji pro muže ve věku 16 až 26 let.
Tabulka 7: Interpolace imunogenity mezi chlapci ve věku 9 až 15 let a muži ve věku 16 až 26 let

Chlapci ve věku 9 až 15 let

Muži ve věku 16 až 26 let
n GMT HPV 6 884 1 038 Odpovědi proti HPV v 7. měsíci u chlapců ve věku 9 až 15 let nebyly horší než odpovědi proti HPV
u mužů ve věku 16 až 26 let, pro něž byla stanovena účinnost ve studiích fáze III. Imunogenita
souvisela s věkem, přičemž hladiny protilátek proti HPV v 7. měsíci byly u mladších jedinců
významně vyšší.
Na základě interpolace imunogenity se dovozuje účinnost přípravku Gardasil u chlapců ve věku
až 15 let.
V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 018 bylo sledováno 326 chlapců, kteří byli v době
očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 9 až 15 let. V PPE populaci nebyly během
10,6 roku způsobených HPV Perzistence imunitní odpovědi na přípravek Gardasil
Podsoubor jedinců zařazených do studií fáze III byl dlouhodobě následně pozorován s ohledem
na bezpečnost, imunogenitu a účinnost. K vyhodnocení perzistence imunitní odpovědi se vedle cLIA
použilo i imunologické vyšetření celkového IgG na bázi Luminexu U všech populací titrů anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18 stanovená pomocí cLIA pozorována
v 7. měsíci. Poté geometrické průměrné hodnoty titrů klesaly až do 24. až 48. měsíce a následně se
obecně stabilizovaly. Doba trvání imunity po třídávkových sériích byla pozorována po dobu až 14 let
po očkování.
Dívky a chlapci očkovaní přípravkem Gardasil ve věku 9 až 15 let v základní studii podle Protokolu
018 byli sledováni v prodloužení studie. V závislosti na typu HPV bylo 10 let po očkování
séropozitivních 60 až 96 % subjektů při stanovení pomocí cLIA, respektive 78 až 98 % subjektů při
stanovení pomocí IgG LIA Tabulka 8: Údaje o dlouhodobé imunogenitě séropozitivních subjektů, měřeno pomocí cLIA a IgG LIA chlapců ve věku 9 až 15 let
cLIA

IgG LIA
n% séropozitivníchsubjektůn% séropozitivníchsubjektů
HPV 640989 %43093 %
HPV 1140989 %43090 %
HPV 1640396 %42698 %
HPV 1840860 %42978 %
Ženy očkované přípravkem Gardasil ve věku 16 až 23 let v základní studii podle Protokolu 015 byly
sledovány v prodloužení studie. 14 let po očkování bylo podle stanovení pomocí cLIA 91 % anti-
HPV 6 séropozitivních, 91 % anti-HPV 11 séropozitivních, 98 % anti-HPV 16 séropozitivních a 52 %
anti-HPV 18 séropozitivních, respektive 98 % anti-HPV 6 séropozitivních, 98 % anti-HPV séropozitivních, 100 % anti-HPV 16 séropozitivních a 94 % anti-HPV 18 séropozitivních při stanovení
pomocí IgG LIA.
Ženy očkované přípravkem Gardasil ve věku 24 až 45 let v základní studii podle Protokolu 019 byly
sledovány v prodloužení studie . 10 let po očkování bylo podle stanovení pomocí cLIA 79 % anti-
HPV 6 séropozitivních, 85 % anti-HPV 11 séropozitivních, 94 % anti-HPV 16 séropozitivních a 36 %
anti-HPV 18 séropozitivních, respektive 86 % anti-HPV 6 séropozitivních, 79 % anti-HPV séropozitivních, 100 % anti-HPV 16 séropozitivních a 83 % anti-HPV 18 séropozitivních při stanovení
pomocí IgG LIA.
Muži očkovaní přípravkem Gardasil ve věku 16 až 26 let v základní studii podle Protokolu 020 byli
sledováni v prodloužení studie. 10 let po očkování bylo podle stanovení pomocí cLIA 79 % anti-
HPV 6 séropozitivních, 80 % anti-HPV 11 séropozitivních, 95 % anti-HPV 16 séropozitivních a 40 %
anti-HPV 18 séropozitivních, respektive 92 % anti-HPV 6 séropozitivních, 92 % anti-HPV séropozitivních, 100 % anti-HPV 16 séropozitivních a 92 % anti-HPV 18 séropozitivních při stanovení
pomocí IgG LIA.
V těchto studiích jedinci, kteří byli séronegativní na anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti-
HPV 18 při stanovení pomocí cLIA, byli stále chráněni proti klinickému onemocnění po následném
pozorování trvajícím 14 let u žen ve věku 16 až 23 let, 10 let u žen ve věku 24 až 45 let a 10 let
u mužů ve věku 16 až 26 let.
Důkaz anamnestické Důkaz anamnestické odpovědi se objevil u vakcinovaných žen, které byly před očkováním
séropozitivní na příslušný typ u podskupiny očkovaných žen, které dostaly provokační dávku přípravku Gardasil 5 let po začátku
vakcinace, projevila rychlá a silná anamnestická odpověď, která převyšovala hodnoty GMT protilátek
proti HPV pozorované 1 měsíc po dávce Subjekty infikované HIV
U 126 subjektů infikovaných HIV ve věku od 7 do 12 let byla provedena akademická studie dokumentující bezpečnost a imunogenitu přípravku Gardasil.
Sérokonverze proti všem čtyřem antigenům se objevila u více než devadesáti šesti procent subjektů.
GMT byly o trochu nižší než GMT hlášené v jiných studiích u subjektů stejného věku neinfikovaných
HIV. Klinická relevance nižší odpovědi není známa. Bezpečnostní profil byl podobný jako u subjektů
neinfikovaných HIV z jiných studií. Procento CD4 nebo plasmatické hladiny RNA viru lidské
imunodeficience nebyly vakcinací ovlivněny.
Imunitní odpověď na přípravek Gardasil při dvoudávkovém schématu u jedinců ve věku 9 až 13 let
Klinická studie prokázala, že u dívek, které dostaly 2 dávky HPV vakcíny s odstupem 6 měsíců,
nebyla jeden měsíc po poslední dávce protilátková odpověď na 4 typy HPV horší, než protilátková
odpověď u mladých žen, kterým byly podány v průběhu 6 měsíců 3 dávky vakcíny.
Po 7 měsících nebyla u populace léčené podle protokolu imunitní odpověď u dívek ve věku 9 až 13 let
silnější, než imunitní odpověď u žen ve věku 16 až 26 let Gardasil Po 36 měsících následného pozorování stále nebyla GMT u dívek žen Ve stejné studii byla u dívek ve věku 9 až 13 let imunitní odpověď po dvoudávkovém schématu
numericky nižší, než po schématu třídávkovém relevance těchto zjištění není známa.
U dívek provedeny post hoc analýzy. Poměry GMT se pro všechny 4 typy HPV pohybovaly od 0,99 do 2,02. Poměry GMT dívky, které dostaly 3 dávky95% intervalu spolehlivosti všech poměrů GMT do 120. měsíce setrvala na hodnotě > 0,5 HPV 18 u dívek, které dostaly 2 dávky / u dívek, které dostaly 3 dávkyMíry séropozitivity u dívek a žen byly > 95 % u HPV 6, 11 a 16, a míry séropozitivity u HPV 18 byly
> 80 % u dívek, které dostaly 2 dávky, > 90 % u dívek, které dostaly 3 dávky, a > 60 % u žen, které
dostaly 3 dávky, podle stanovení pomocí cLIA.
Prevence juvenilní rekurentní respirační papilomatózy Juvenilní RRP je způsobena infekcí horních cest dýchacích především HPV typu 6 a 11, získanou
vertikálním přenosem že zavedení přípravku Gardasil od roku 2006 vedlo k poklesu výskytu juvenilní RRP na úrovni
populace.