sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ftorafur 400 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tegafurum 400 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: barvivo Ponceau 4R (E 124).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdé želatinové tobolky se žlutým tělem a oranžovým víčkem obsahující bílý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba karcinomu rekta, tlustého střeva a prsu, dále i karcinomu žaludku a některé druhy mozkových
nádorů u vybraných pacientů, u nichž je onemocnění považováno za chirurgicky nebo jinými
prostředky neléčitelné.

4.2 Dávkování a způsob podání

Podání přípravku Ftorafur je vyhrazeno pouze na specifické jednotky, nemocnice či ambulantní
zařízení pro použití lékařem se zkušenostmi v protinádorové chemoterapii.

Dávkování

Dospělí pacienti
Tegafur pro perorální podání je obvykle podáván v dávce 1600-2400 mg denně, rozděleně do dvou
dílčích dávek každých 12 hodin nebo do 3-4 dílčích dávek po dobu 5 dnů, poté většinou následuje
třítýdenní přestávka v léčbě. Celková léčebná dávka se pohybuje v rozmezí 30-40 g. V případě potřeby
je možno opakovat léčbu po 1,5-2 měsících.

Tegafur se může rovněž podávat jako monoterapie v menších dávkách po delší období. Jako součást
kombinované léčby nebo jako adjuvantní léčba k radioterapii je používán v dávkách stejných nebo
nižších než při monoterapii.

Starší pacienti
U starších pacientů se tegafur podává jen v přísně indikovaných případech, i když je perorální léčba
obvykle dobře snášena a snížení dávky je potřebné jen zřídka. Vzhledem k větší pravděpodobnosti
výskytu poruchy funkce ledvin související s věkem může být v některých případech u starších
pacientů léčených tegafurem nutné snížení dávky.


Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tegafuru u dětí nebyla stanovena. Proto nemá být dětem podáván.

Způsob podání

Perorální podání.
Tobolky je třeba podávat před jídlem, v případě potřeby ve vzpřímené poloze, a to s dostatečným
množstvím vody, kyselá ovocná šťáva není vhodná. Tobolky se nesmí kousat.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
− Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).
− Terminální fáze nemoci.
− Akutní krvácení.
− Leukopenie (počet leukocytů nižší než 2,5x109/l).
− Trombocytopenie (počet trombocytů nižší než 100x109/l).
− Pokročilá kachexie.
− Po velkých dávkách záření.
− Porucha funkce jater a ledvin.
− Těhotenství.
− Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem (viz body 4.4 a 4.5 pro lékové interakce).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tegafur je vysoce toxický lék s úzkým terapeutickým rozpětím. Pacienti musí být velmi pečlivě
sledováni, protože terapeutická odpověď bez současných projevů toxicity je nepravděpodobná.

I přes úzkostlivý výběr pacientů a pečlivou úpravu dávkování může dojít k závažné hematologické
toxicitě, gastrointestinálnímu krvácení a dokonce i k úmrtí. I když je závažná toxicita
pravděpodobnější u pacientů s vysokým rizikem, občas dochází k úmrtím, dokonce i u pacientů
v relativně dobré kondici.

Terapii je nutno neprodleně přerušit, pokud se objeví některá z dále uvedených známek toxicity.

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)
Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem
DPD jsou proto vystavení zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.

K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.

Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný (0,01-0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni
vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Ftorafur léčeni (viz bod
4.3).

Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3-9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je potřeba považovat za parametr, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.


Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Ftorafur se doporučuje provést vyšetření fenotypu a/nebo genotypu,
ačkoli optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba zohlednit příslušná
klinická doporučení.

Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.

Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T
a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset
i další vzácné varianty.

Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace
uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně
způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.

Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6-6,3 % a u c.1679T>G 0,07-0,1 %.

Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického)
nebo asijského původu.

Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.

Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Brivudin
Brivudin nesmí být podáván současně s tegafurem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy
končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby tegafurem musí být alespoň
4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce tegafuru (viz body
4.3 a 4.5).

V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni tegafurem, mají být provedena
účinná opatření ke snížení toxicity tegafuru. Doporučuje se okamžitý nástup do nemocnice. Všechna
opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí a dehydratace.

Kombinovaná léčba
Toxicitu tegafuru zvýší jakákoli léčba, která dále zatíží pacienta, naruší výživu nebo tlumí funkci
kostní dřeně (viz bod 4.5).

Pomocné látky
Přípravek Ftorafur obsahuje barvivo Ponceau 4R (E 124), které může způsobit alergické reakce.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Brivudin
Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluorpyrimidiny (např. kapecitabin,
fluoruracil, tegafur) vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy brivudinem. Tato
interakce vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí
být brivudin podáván současně s tegafurem (viz body 4.3 a 4.4). Mezi ukončením léčby brivudinem
a zahájením léčby tegafurem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena
24 hodin po poslední dávce tegafuru.

Myelosupresiva, radioterapie
Při současném podávání tegafuru s léky s depresivním účinkem na kostní dřeň nebo při radioterapii
může dojít k sumaci depresivního účinku na kostní dřeň. V případě souběžného nebo následného užití
dvou nebo více přípravků tlumících kostní dřeň, včetně radiace, může být potřebné snížení dávkování.

Fenytoin
Při současném podávání tegafuru s fenytoinem může docházet ke zvýšení účinku fenytoinu.

Diagnostické interference
Může dojít ke zvýšení alkalické fosfatázy, sérových transamináz, sérového bilirubinu
a laktátdehydrogenázy.
Může být zvýšeno vylučování 5-hydroxyindoloctové kyseliny.
Plazmatický albumin může být snížen v důsledku lékem navozené malabsorpce bílkovin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
U žen ve fertilním věku se léčba tegafurem zahajuje až po vyloučení těhotenství. Je třeba pacientce
poskytnout úplné informace o závažném riziku pro plod, pokud by v průběhu léčby otěhotněla.

Těhotenství
Nebyly provedeny žádné adekvátní kontrolované studie u těhotných žen. Tegafur je během těhotenství
kontraindikován (viz bod 4.3). Nicméně, během těhotenství může být podáván v život ohrožujících
situacích nebo při vysoké závažnosti nemoci, pokud k léčbě nemohou být použity bezpečnější léky,
nebo pokud nejsou účinné.

Kojení
Není známo, zda se fluoruracil vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že fluoruracil
ovlivňuje syntézu DNA, RNA a bílkovin, nedoporučuje se matkám, aby během užívání tohoto léku
kojily.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tegafur má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacient(ka) pociťuje příznaky
jako závratě, ospalost nebo poruchy srdeční frekvence, nemá řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle MedDRA klasifikace tříd orgánových systémů a frekvence
výskytu podle MedDRA: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až
<1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Infekce a infestace
Časté: moniliáza
Méně časté: infekce, sepse

Vzácné: příznaky leukoencefalitidy

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: myelosuprese, anémie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie
Velmi vzácné: pancytopenie, agranulocytóza

Poruchy imunitního systému
Není známo: anafylaxe a generalizované alergické reakce

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: dehydratace, kachexie

Psychiatrické poruchy
Není známo: dezorientace, zmatenost, euforie

Poruchy nervového systému
Časté: změny chuti, ztráta chuti, somnolence, závratě, nespavost, deprese, parestézie
Není známo: akutní cerebelární syndrom (který může přetrvávat i po přerušení léčby), letargie,
slabost

Poruchy oka
Časté: slzení, konjunktivitida, světloplachost, zhoršení vidění, nystagmus, diplopie, stenóza
slzného kanálku, oční změny

Srdeční poruchy
Časté: periferní edém
Méně časté: arytmie, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, srdeční zástava
Velmi vzácné: ischemie myokardu, angina pectoris

Cévní poruchy
Časté: tromboflebitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: dušnost, zhoršený kašel, glositida, faryngitida
Méně časté: plicní embolie
Vzácné: intersticiální pneumonie
Velmi vzácné: pneumonie
Není známo: epistaxe

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea, zvracení, průjem, vodnaté stolice, nechutenství, stomatitida, bolest břicha
Časté: zácpa, plynatost, křeče, dyspepsie, zánět sliznice, zánět jícnu, sucho v ústech, říhání,
střevní obstrukce
Méně časté: enteritida, gastritida, duodenitida, ileitida, perforace střeva
Velmi vzácné: akutní pankreatitida, gastroduodenální vřed, gastrointestinální vředy a krvácení,
enterokolitida, paralytický ileus, ascites, ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: jaterní dysfunkce
Vzácné: poškození jater (akutní hepatitida)
Velmi vzácné: alergické poškození jater (hypersenzitivní reakce), chronické selhání jater
Není známo: možná intrahepatální a extrahepatální skleróza, akalkulózní cholecystitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: alopecie, vyrážka, exfoliativní dermatitida, vysušení a popraskání kůže,
fotosenzitivita, pigmentace kůže, venózní pigmentace, pruritus, pocení, poškození
nehtů


Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: poruchy funkce ledvin, retence moči, hematurie
Velmi vzácné: akutní selhání ledvin, nefrotický syndrom, inkontinence

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: impotence

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: astenie
Časté: horečka, bolest hlavy, malátnost, zimnice, bolest
Vzácné: únava

Vyšetření
Velmi časté: zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hladin ALT, zvýšení hladin AST
Časté: úbytek tělesné hmotnosti

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vzhledem ke způsobu podávání není předávkování tegafurem pravděpodobné. V případě
předávkování je možné očekávat klinické obtíže jako nauzeu, zvracení, průjem, gastrointestinální
vředy a krvácení, útlum kostní dřeně (včetně trombocytopenie, leukopenie a agranulocytózy).

Není známo žádné specifické antidotum. Pacienty, kterým byla podána nadměrná dávka tegafuru, je
třeba alespoň 4 týdny hematologicky monitorovat. V případě patologických projevů je třeba zavést
příslušnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, analogy pyrimidinu
ATC skupina: L01BC
Tegafur představuje transportní formu fluoruracilu, který se uvolní po vstřebání z mateřské látky.
Fluoruracil je pyrimidinový antimetabolit s výrazným cytostatickým účinkem. Po intracelulární
konverzi na nukleotid (fluorouridinmonofosfát) může teprve vzniknout vlastní léčivá látka, kterou je
buď 5-fluorouridin trifosfát (FUTP) nebo 5-fluorodeoxyuridinmonofosfát (5FdUMP). Zatímco FUTP
se inkorporuje do nukleových kyselin, 5FdUMP je mohutným inhibitorem thymidylát syntetázy.
V obou případech je konečným výsledkem inhibice syntézy DNA, v menší míře i syntézy RNA, což se
projeví omezením buněčného dělení zejména v rychle proliferujících tkáních. Protinádorovou účinnost
může posílit současné podání redukovaných folátů (leukovorin). Z hlediska buněčného cyklu působí
fluoruracil převážně v S-fázi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se tegafur rychle a úplně absorbuje z trávicího ústrojí. Mimoto při vhodném
rozdělení denní dávky se dosáhne relativně stabilní plazmatické koncentrace uvolňovaného fluoruracilu, která odpovídá kontinuální infuzi léku.

Distribuce
Fluoruracil se rychle distribuuje do všech tkání, do buněk proniká pasivní difúzí. Částečně prostupuje
hematoencefalickou bariérou, jeho koncentrace v mozkomíšním moku dosahuje maximálně 50 %
hodnot plasmatické koncentrace.

Biotransformace a eliminace
Plasmatický poločas je krátký (10-20 minut). Asi 15 % podané dávky se vyloučí v nezměněné formě
ledvinami, zbytek se metabolizuje a 60-80 % se vyloučí plícemi ve formě oxidu uhličitého. Eliminační
poločas je 20 hodin. Při poruše renálních funkcí je eliminace fluoruracilu prodloužena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita
Mikronukleární testy prokázaly pozitivní efekt na kostní dřeň myší. Fluoruracil ve velmi vysokých
koncentracích vyvolával in vitro chromozomální zlomy ve fibroblastech křečků. Fluoruracil se
prokazatelně mutagenně projevoval u určitého počtu kmenů Salmonella typhimurium včetně TA 1535,
TA 1537 a TA 1538 a u Saccharomyces cerevisiae, ale nikoli u kmenů Salmonella typhimurium
TA 92, TA 98 a TA 100.

Kancerogenita
Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie u zvířat, jejichž cílem by bylo určit kancerogenní
potenciál fluoruracilu. Nicméně několik studií na zvířatech, sledovaných až 1 rok po perorálním nebo
intravenózním podání léku, nezjistilo žádný doklad o kancerogenitě. Kancerogenní riziko u lidí není
známo.

Teratogenita
Podání tegafuru těhotné ženě může způsobit poškození plodu. Bylo prokázáno, že fluoruracil působí
teratogenně u laboratorních zvířat. Dávkování teratogenní pro zvířata bylo až trojnásobkem maximální
doporučované lidské terapeutické dávky. Fetální malformace zahrnovaly rozštěp patra, defekty kostry
a deformace tlapek a ocásků.

Účinek na perinatální a postnatální vývoj
Nebyly studovány účinky fluoruracilu na perinatální a postnatální vývoj u zvířat. Bylo však
prokázáno, že fluoruracil prochází placentou a dostává se do fetálního oběhu potkana. Podání tegafuru,
respektive fluoruracilu, vedlo ke zvýšené resorpci a embryoletalitě u potkanů. U samic opic vedly
dávky vyšší než 40 mg/kg k potratu všech embryí vystavených fluoruracilu. U sloučenin, inhibujících
syntézu DNA, RNA a bílkovin, lze očekávat nežádoucí účinky na perinatální a postnatální vývoj.

Účinek na fertilitu a reprodukci
Účinek tegafuru, resp. fluoruracilu, na fertilitu a obecnou schopnost reprodukce nebyl u zvířat
adekvátně studován.

Intraperitoneální podání 125-250 mg/kg navodilo chromozomální aberace a změny organizace
chromozomů spermatogonií: diferenciace spermatogonií s následnou přechodnou infertilitou byla také
inhibována.

Intraperitoneální podávání týdenních dávek 25-50 mg/kg po 3 týdny během preovulační fáze oogeneze
u potkaních samiček podstatně snížilo frekvenci zabřeznutí. V limitované studii u králíků neměly ani
jednorázová dávka 25 mg/kg, ani denní dávky 5 mg/kg po dobu 5 dnů žádný vliv na ovulaci.
U sloučenin jako fluoruracil, které inhibují syntézu DNA, RNA a bílkovin, lze očekávat nežádoucí
účinky na gametogenezi.

Během léčby cytotoxickým lékem se doporučuje používat nehormonální kontraceptiva.



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

kyselina stearová 95%

Tvrdá tobolka
Tělo tobolky:
chinolinová žluť (E 104)
červený oxid železitý (E 172)
oxid titaničitý (E 171)
želatina

Víčko tobolky:
Ponceau 4R (E 124)
chinolinová žluť (E 104)
oxid titaničitý (E 171)
želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá HDPE lahvička s LDPE pojistným uzávěrem (Snap-off víčko), krabička.
100 tvrdých tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné speciální požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

JSC GRINDEKS
Krustpils St. LV-1057 Riga
Lotyšsko



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/136/80-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 9.