Folivirin

Léčba hormonální substituční terapií má být zahájena pouze tehdy, pokud postmenopauzální symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé
posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HRT má pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky.
Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni
absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější, než u starších
žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření
(včetně vyšetření pánve a prsů) se má řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a
upozorněními pro použití HRT. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž četnost a charakter je
pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny v prsou mají oznámit svému
lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Karcinom prsu). Vyšetření, včetně mamografie, mají být prováděna
v souladu se současnou screeningovou praxí, a to na základě individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve a/nebo se
zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přísným dohledem. Je nutné
vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem FOLIVIRIN projevit znovu nebo se mohou zhoršit.
Jedná se především o následující stavy:

- Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
- Rizikové faktory tromboembolické poruchy (viz níže)
- Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných nádorů např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu z první
linie
- Hypertenze
- Jaterní poruchy (např. adenom jater)
- Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév
- Cholelitiáza
- Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
- Systémový lupus erythematosus
- V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže)
- Epilepsie
- Astma
- Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

- Žloutenka nebo zhoršení funkce jater
- Výrazné zvýšení krevního tlaku
- Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén
- Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria

U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají
samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů
se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to
v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu
minimálně 10 let.
Strana 3 (celkem 13)
Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální
kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému
riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.
V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění
dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba
vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Karcinom prsu

Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a
možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Randomizované, placebem kontrolované hodnocení (studie Women’s Health Initiative, WHI) a
epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou
estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 letech léčby
(viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem

V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a
užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika
diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace
estrogen-progestagen (viz bod 4.8).
Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika
málo (maximálně pěti) let po ukončení léčby.
HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů,
což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy
naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či
kombinaci estrogen - progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně
snižuje. Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno
s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus

HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých
žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT,
než později (viz bod 4.8).
U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie
může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).
Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší
nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2 ), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus, (SLE) a
onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE.
Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů
před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém
věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních
Strana 4 (celkem 13)
poruch).
Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o
„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT
kontraindikována.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik
léčby HRT.
Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se
na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu
tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (CAD)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se
stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT
obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené.
Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných
případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou
velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které
absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením
rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od
menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko
vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).


Hepatitida C

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více
než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující
ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek
léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících přípravky
s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než
ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné
estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při
současném podávání s kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem
nebo bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.


Další stavy

Strana 5 (celkem 13)
Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či
renální dysfunkcí.
Ženy s preexistující hypertriacylglycerolemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby
bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy
výrazného zvýšení triacylglycerolů v plazmě, což vedlo k pankreatitidě.
Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu
štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými sloupcovou
metodou či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se
snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny.
Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího
globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin
kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se
nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin dalších proteinů v plazmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-
antitrypsin, ceruloplasmin).
Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika
pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující
samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,5 mg sorbitolu v 1 ml injekční suspenze, což odpovídá 5,0 mg sorbitolu v ampulce.
Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a
příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.