Flukonazol sandoz

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání.

Absorpce
Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává a plazmatické hladiny (a systémová biologická
dostupnost) dosahují více jak 90 % hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem
perorální absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30–minut. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. 90 % hladiny v ustáleném stavu je
dosaženo za 4–5 dnů po opakovaném podání jedné denní dávky. Podání iniciální dávky (první den
léčby) ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout 90 % hladiny rovnovážného stavu
již do druhého dne léčby.

Distribuce
Distribuční objem léku se blíží celkovému objemu tělesné vody. Vazba na bílkoviny plazmy je nízká
(11–12 %).
Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu
obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou
přibližně 80 % plazmatické hladiny.
Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis
a dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratum corneum. Při jedné denní dávce 50 mg byla
koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 μg/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále
Antimykotikum Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S≤/R>) mg/l Hraniční hodnoty
na druhu kandid
nezávisléA S≤/R>
Candida
albicans
Candida
dublinien
sis

Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosi
s
Candida
tropicalis

Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/
16

-- 2/4 2/4
ještě 5,8 μg/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve
stratum corneum 23,4 μg/g tkáně a sedm dní po druhé dávce 7,1 μg/g tkáně.
Koncentrace flukonazolu v nehtech po čtyřech měsících užívání dávky 150 mg 1× týdně byla
4,05 μg/g ve zdravých nehtech a 1,8 μg/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech
měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. U radioaktivně značené dávky je pouze 11 %
vyloučeno ve změněné formě močí. Flukonazol je středně silný inhibitor isoenzymů CYP2C9 a
CYP3A4 (viz bod 4.5). Flukonazol je rovněž silný inhibitor isoenzymu CYP2C19.

Eliminace
Plazmatický poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou
ledviny; asi 80 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je
přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.
Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální
kandidózy při dávkování jednou denně a jednou týdně u jiných indikací.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR< 20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z 30 na hodin. Z tohoto důvodu je potřeba snížit dávku. Flukonazol je odstraněn hemodialýzou a v menší míře
peritoneální dialýzou. Po 3hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50 % flukonazolu.

Farmakokinetika během laktace
Farmakokinetická studie u deseti laktujících žen, které dočasně nebo trvale ukončily kojení svých dětí,
hodnotila koncentrace flukonazolu v plazmě a mateřském mléce 48 hodin po podání jediné 150 mg
dávky přípravku Flukonazol Sandoz. Flukonazol byl detekován v mateřském mléce v průměrné
koncentraci dosahující přibližně 98% koncentrace v mateřské plazmě. Průměrná maximální
koncentrace mateřského mléka byla 2,61 mg/l 5,2 hodiny po podání jediné dávky. Odhadovaná denní
dávka flukonazolu pro děti z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka ml/kg/den) na základě průměrné maximální koncentrace mléka je 0,39 mg /kg/den, což je přibližně
40% doporučené dávky u novorozenců (ve věku < 2 týdny) nebo 13% doporučené dávky u dětí pro
léčbu slizniční kandidózy.

Pediatrická populace
Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie
s jednorázovou dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců. Data
z jedné studie nelze interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě přípravku během studie.
Další data byla dostupná ze studie ze soucitu.
Po podání 2–8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let byla zjištěna AUC okolo
38 μg.h/ml na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se
po opakovaných dávkách pohyboval mezi 15 a 18 hodinami a distribuční objem byl přibližně
880 ml/kg. Po jednotlivé dávce byl zjištěn delší poločas plazmatické eliminace flukonazolu dosahující
přibližně 24 hodin. To je srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po
jednorázovém podání 3 mg/kg i.v. dětem ve věku 11 dní až 11 měsíců. Distribuční objem byl v této
věkové skupině okolo 950 ml/kg.
Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezeny na farmakokinetické studie u nedonošených
novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28 týdnu těhotenství byl
průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9–36 hodin) a průměrná porodní tělesná hmotnost
byla 900 g (rozmezí 750–1 100 g). Sedm pacientů dokončilo dle protokolu; bylo podáno maximálně
pět intravenózních infuzí v dávce 6 mg/kg flukonazolu každých 72 hodin. Průměrný poločas
(v hodinách) byl 74 (rozmezí 44–185) v den 1 a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30–131)
v den 7 a 47 (rozmezí 27–68) v den 13. Plocha pod křivkou (μg.h/ml) byla 271 (rozmezí 173–385)
v den 1 a vzrostla v průměru na 490 (rozmezí 292–734) v den 7 a klesla na průměrnou hodnotu (rozmezí 167–566) v den 13. Distribuční objem (ml/kg) byl 1 183 (rozmezí 1 070–1 470) v den a v čase se zvýšil na průměrnou hodnotu 1 184 (rozmezí 510–2 130) v den 7 a 1 328 (rozmezí 1 1 680) v den 13.


Starší pacienti
Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 dobrovolníky ve věku 65 let a více, kteří užívali
jednorázovou perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika.
Cmax byla 1,54 μg/ml a byla dosažena za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4 ±
20,3 μg·h/ml a průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto
farmakokinetických parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků –
mladých mužů. Souběžné podávání diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších
pacientů byla navíc clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě
močí (0–24 hodin, 22 %) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší
ve srovnání s mladšími dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších
pacientů souvisejí se sníženými renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů.