Fintepla

Shrnutí bezpečnostního profilu pro syndrom Dravetové

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou snížená chuť k jídlu horních cest dýchacích
* Skládá se ze stopové a lehké mitrální regurgitace a stopové aortální regurgitace, které jsou
považovány za fyziologické.


Shrnutí bezpečnostního profilu pro Lennoxův-Gastautův syndrom

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou snížená chuť k jídlu horních cest dýchacích
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulkách níže jsou podle tříd orgánových systémů a frekvence uvedeny nežádoucí účinky hlášené
u fenfluraminu v placebem kontrolovaných klinických studiích. Frekvence jsou definovány jako velmi
časté
Tabulka 3. Nežádoucí účinky pro syndrom Dravetové
Třídy orgánových systémů
dle MedDRA
Velmi časté Časté
Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Bronchitida
Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy Abnormální chování
Agresivita
Agitace
Insomnie
Výkyvy nálady
Poruchy nervového systému Somnolence Ataxie
Hypotonie
Letargie
Epileptický záchvat
Status epilepticus
Tremor
Gastrointestinální poruchy Průjem Zácpa
Zvýšená tvorba slin
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Horečka
Únava

Vyšetření Snížená hladina glukózy v krvi
Abnormální echokardiogram*
Pokles tělesné hmotnosti
Zvýšená hladina prolaktinu
v krvi
* Skládá se ze stopové a lehké mitrální regurgitace a stopové aortální regurgitace, které jsou
považovány za fyziologické.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky pro Lennoxův-Gastautův syndrom
Třídy orgánových systémů
dle MedDRA
Velmi časté Časté
Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Bronchitida
Chřipka
Pneumonie
Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Somnolence Epileptický záchvat
Status epilepticus
Letargie
Tremor
Gastrointestinální poruchy Průjem
Zvracení
Zácpa
Zvýšená tvorba slin

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Únava
Vyšetření Zvýšená hladina prolaktinu
v krvi
Pokles tělesné hmotnosti
Poranění, otravy
a procedurální komplikace
Pád

Popis vybraných nežádoucích účinků

Snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti
Fenfluramin může způsobit sníženou chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. V kontrolovaných
klinických hodnoceních dětí a mladých dospělých se syndromem Dravetové mělo 34,7 % pacientů
léčených fenfluraminem sníženou chuť k jídlu jako nežádoucí účinek, v porovnání s 7,6 % pacientů na
placebu, a přibližně 18,9 % pacientů léčených fenfluraminem mělo pokles tělesné hmotnosti ≥ 7 % od
výchozí tělesné hmotnosti v porovnání s 2,4 % pacientů na placebu. V kontrolovaných klinických
hodnoceních dětí a dospělých s Lennoxovým-Gastautovým syndromem mělo 27,8 % pacientů
léčených fenfluraminem sníženou chuť k jídlu jako nežádoucí účinek, v porovnání s 11,5 % pacientů
užívajících placebo, a přibližně 4 % pacientů léčených fenfluraminem mělo pokles tělesné hmotnosti
≥ 7 % oproti výchozí tělesné hmotnosti v porovnání s 0 % pacientů užívajících placebo. Snížení chuti
k jídlu a tělesné hmotnosti se zdálo být závislé na dávce. U většiny subjektů se v průběhu času při
pokračování léčby fenfluraminem tělesná hmotnost znovu zvýšila.

Status epilepticus a epileptické záchvaty

V klinických hodnoceních fáze 3 zaměřených na syndrom Dravetové byla pozorovaná frekvence
status epilepticus 1,5 % ve skupině s placebem a 5,1 % v kombinované skupině s fenfluraminem.
V klinických hodnoceních fáze 3 zaměřených na LGS byla pozorovaná frekvence status epilepticus
1,1 % ve skupině s placebem a 1,1 % ve skupině s fenfluraminem. V klinických hodnoceních fáze zaměřených na syndrom Dravetové a klinických hodnoceních fáze 3 zaměřených na LGS nedošlo
k žádnému ukončení léčby kvůli status epilepticus.

V kontrolovaných klinických hodnoceních pacientů se syndromem Dravetové byly epileptické
záchvaty hlášeny méně často u pacientů léčených fenfluraminem placebo častěji hlášeny u pacientů léčených fenfluraminem než placebem, a to u 2,8 % pacientů léčených
fenfluraminem v porovnání s 1,5 % pacientů užívajících placebo. V klinickém hodnocení zaměřeném
na LGS byly epileptické záchvaty hlášeny s obdobnou frekvencí u pacientů léčených fenfluraminem
s hodnoceným přípravkem však byly častěji hlášeny u pacientů léčených fenfluraminem u pacientů užívajících placebo
Střední počet dnů do nástupu epileptického záchvatu v klinickém hodnocení fáze 3 zaměřeném na
LGS po zahájení léčby byl 26,3 dnů ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,2 mg/kg/den, 31,3 dnů ve
skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den a 31,3 dnů ve skupině s placebem.

Echokardiografická bezpečnostní vyšetření chlopenní regurgitace

Onemocnění srdečních chlopní a plicní arteriální hypertenze se posuzovaly pomocí echokardiografie
v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích u 341 pacientů se syndromem
Dravetové a 263 pacientů s Lennoxovým-Gastautovým syndromem. U žádného z pacientů se
v placebem kontrolovaných studiích nebo otevřených prodloužených studiích s expozicí až po dobu až
let nevyvinulo onemocnění srdečních chlopní ani plicní arteriální hypertenze. Ve dvojitě
zaslepených studiích zaměřených na syndrom Dravetové byla hlášena stopová regurgitace mitrální
chlopně u 17,9 % pacientů ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,2 mg/kg/den,
skupině s fenfluraminem v dávce 0,4 mg/kg/den v dávce 0,7 mg/kg/den regurgitace byla hlášena u 2,3 % pacientů ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,4 mg/kg/den
v dávce 0,7 mg/kg/den Gastautův syndrom byla hlášena stopová mitrální regurgitace u 14,8 % pacientů ve skupině
s fenfluraminem v dávce 0,2 mg/kg/den v dávce 0,7 mg/kg/den mitrální regurgitace byla hlášena u 1,1 % pacientů ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den
v dávce 0,2 mg/kg/den 11letého pacienta ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,2 mg/kg/den se projevila lehká aortální
regurgitace. Nebyly pozorovány žádné anomálie v chlopenní morfologii a po diagnostickém posouzení
pomocí jícnové echokardiografie byl tento nález překlasifikován jako nepřítomný. Stopová a lehká
mitrální regurgitace a stopová aortální regurgitace jsou všechny nepatologické nálezy dle definice
v Pokynech ESC a ERS z roku 2015. Pozorované případy mitrální nebo aortální regurgitace byly často
přechodné.

Letargie, somnolence a únava

V kontrolovaných klinických hodnoceních subjektů se syndromem Dravetové byla letargie hlášena
často skupinách léčby fenfluraminem. V kontrolované studii zaměřené na Lennoxův-Gastautův syndrom
byla často hlášena letargie, a to u 4 % subjektů. Velmi často byla hlášena únava/astenie subjektůjako nežádoucích účinků byla hlášena během prvních 2 týdnů léčby fenfluraminem, a tyto případy
byly mírné nebo středně závažné. Jen vzácně byla v důsledku letargie, somnolence a únavy/astenie
ukončena léčba; většinou tyto nežádoucí účinky při další léčbě ustoupily nebo se zmírnily.
V kontrolovaných klinických hodnoceních zaměřených na syndrom Dravetové byla v kombinovaných
skupinách léčby fenfluraminem ukončena léčba v důsledku letargie u 0,8 % subjektů a v důsledku
somnolence u 1,6 % subjektů. Ve studii zaměřené na LGS byla u 1,7 % subjektů ve skupině léčby
fenfluraminem ukončena léčba v důsledku somnolence.

Gastrointestinální poruchy

Během 14týdenního období titrace a období udržovací léčby klinického hodnocení fáze 3 dětí
a mladých dospělých s LGS byly průjem v kombinovaných skupinách léčby fenfluraminem než ve skupině s placebem a zvracení u 5,7 % subjektůskupině s dávkou 0,2 mg/kg/den 25,0 dnů a ve skupině s dávkou 0,8 mg/kg/den 26,1 dnů oproti
46,0 dnů ve skupině s placebem. Střední doba do nástupu zvracení ve skupinách s fenfluraminem byla
ve skupině s dávkou 0,2 mg/kg/den 29,8 dnů a ve skupině s dávkou 0,8 mg/kg/den 29,1 dnů oproti
42,8 dnům ve skupině s placebem.

V období otevřeného hodnocení v kontrolovaném klinickém hodnocení zaměřeném na LSG byly
průjem a zácpa pozorovány častěji ve skupinách s vyšší dávkou. Střední doba do nástupu průjmu byla
ve skupině se střední denní dávkou > 0 – < 0,4 mg/kg/den 215,7 dnů, ve skupině se střední denní
dávkou 0,4 – < 0,6 mg/kg/den byla 95,2 dnů a ve skupině se střední denní dávkou ≥ 0,6 mg/kg/den
byla 79,6 dnů. Střední doba do nástupu zácpy byla ve skupině se střední denní dávkou
> 0 – < 0,4 mg/kg/den 113,0 dnů, ve skupině se střední denní dávkou 0,4 – < 0,6 mg/kg/den byla
173,7 dnů a ve skupině se střední denní dávkou ≥ 0,6 mg/kg/den byla 140,1 dnů.

Všechny hlášené případy průjmu a zácpy byly mírné nebo středně závažné.

Infekce a infestace


Během 14týdenního období titrace a období udržovací léčby klinického hodnocení fáze 3 dětí
a mladých dospělých s LGS byla infekce horních cest dýchacích v kombinovaných skupinách léčby fenfluraminem než ve skupině s placebem nástupu infekce horních cest dýchacích ve skupinách s fenfluraminem byla ve skupině s dávkou
0,2 mg/kg/den 42,9 dnů a ve skupině s dávkou 0,8 mg/kg/den 40,8 dnů oproti 46,7 dnům ve skupině
s placebem.

V kontrolované studii LGS byla vyšší frekvence výskytu infekcí hlášena v rameni aktivní léčby ve
věkové skupině 2–6 let. Kombinovaný výskyt infekcí horních cest dýchacích faryngitidy, faryngotonsilitidy, rinitidy, sinusitidy a virové infekce horních cest dýchacíchnejčastěji hlášen u 14,2 % subjektů ve skupině léčené fenfluraminem. Často byly hlášeny bronchitida
hlášena u 2 nebo více subjektů ve skupině léčené fenfluraminem a žádné nebyly hlášeny ve skupině
s placebem. V období otevřeného hodnocení v kontrolovaném klinickém hodnocení pacientů s LSG
byly nasofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, virová gastroenteritida a pneumonie častěji
pozorovány ve skupinách s vyššími dávkami. Střední doba do nástupu těchto infekcí byla ve skupině
se střední denní dávkou >0 – <0,4 mg/kg/den 6,0–155,1 dnů, ve skupině se střední denní dávkou
0,4 – <0,6 mg/kg/den byla 107,1–212,5 dnů a ve skupině se střední denní dávkou ≥0,6 mg/kg/den byla
155,7–320,7 dnů.

Všechny hlášené případy nasofaryngitidy, infekce horních cest dýchacích a virové gastroenteritidy
byly mírné nebo středně závažné. Během otevřené části klinického hodnocení byly hlášeny dva
případy těžké pneumonie ve skupině se střední denní dávkou 0,4 – < 0,6 mg/kg/den.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.