Fintepla

Farmakokinetika

Farmakokinetika fenfluraminu a norfenfluraminu byla hodnocena u zdravých subjektů,
u pediatrických pacientů se syndromem Dravetové a u pediatrických a dospělých pacientů
s Lennoxovým-Gastautovým syndromem.

Absorpce

Fenfluramin má dobu do dosažení maximální plazmatické koncentrace v ustáleném stavu. Absolutní biologická dostupnost fenfluraminu je přibližně 68–83 %. Strava neměla
na farmakokinetiku fenfluraminu nebo norfenfluraminu žádný vliv.

U fenfluraminu se Cmax objevuje u zdravých dobrovolníků ~3 h po jednorázové perorální dávce a činí
28,6 ng/ml po dávce 0,35 mg/kg a 59,3 ng/ml po dávce 0,7 mg/kg fenfluraminu. AUCinf je
673 ng × h/ml po dávce 0,35 mg/kg a 1660 ng × h/ml po dávce 0,7 mg/kg. U norfenfluraminu se
Cmax objevuje u zdravých dobrovolníků ~12 h po jednorázové perorální dávce a činí 11,7 ng/ml po
dávce 0,35 mg/kg nebo 16,1 ng/ml po dávce 0,7 mg/kg fenfluraminu. AUCinf je 798 ng × h/ml po
dávce 0,35 mg/kg a 800 ng × h/ml po dávce 0,7 mg/kg. Cmax a AUCinf fenfluraminu se zdají být
úměrné dávce v rozmezí dávek 0,35 až 0,7 mg/kg u zdravých dobrovolníků. Cmax a AUCinf
norfenfluraminu jsou méně než úměrné dávce v rozmezí dávek 0,35 až 0,7 mg/kg u zdravých
dobrovolníků. Zvýšení AUCinf bylo 0,5násobné u dávky 0,7 mg/kg v porovnání s dávkou 0,35 mg/kg.
Zvýšení Cmax bylo 0,7násobné u dávky 0,7 mg/kg v porovnání s dávkou 0,35 mg/kg.

U pediatrických pacientů se syndromem Dravetové po dávkování fenfluraminu v dávce 0,2 mg/kg/den
podávané dvakrát denně expozice v ustáleném stavu a 222 ng × h/ml u norfenfluraminu. U pediatrických pacientů po dávkování fenfluraminu v dávce
0,7 mg/kg/den podávané dvakrát denně 0,7 mg/kg/den podávané dvakrát denně. Cmax,ss činila 68,6 ng/ml u fenfluraminu a 37,8 ng/ml
u norfenfluraminu. Když se podává souběžně stiripentol, je AUC0-24 v ustáleném stavu 1030 ng × h/ml
u fenfluraminu a 139 ng × h/ml u norfenfluraminu po dávce 0,2 mg/kg/den podávané dvakrát denně;
po dávce 0,35 mg/kg/den je AUC0-24 v ustáleném stavu 3240 ng × h/ml u fenfluraminu
a 364 ng × h/ml u norfenfluraminu.

U pediatrických a dospělých pacientů s Lennoxovým-Gastautovým syndromem, kteří dostávali
přípravek Fintepla v dávce 0,7 mg/kg/den, podávané dvakrát denně, až do celkové denní dávky 26 mg
fenfluraminu, je ustálená systémová expozice nižší, ale nepokládá se za významně rozdílnou od této hodnoty u pacientů se syndromem Dravetové.


Plazmatický poločas fenfluraminu a norfenfluraminu naznačuje, že přibližně 94 % ustáleného stavu by
se dosáhlo za přibližně 4 dny u fenfluraminu a 5 dnů u norfenfluraminu subjektů je poměr akumulace Cmax 3,7násobný u fenfluraminu a 6,4násobný u norfenfluraminu
a poměr akumulace AUC0-24 je 2,6násobný u fenfluraminu a 3,7násobný u norfenfluraminu.

Distribuce

Fenfluramin je in vitro z 50 % vázán na lidské plazmatické proteiny a vazba je nezávislá na
koncentraci fenfluraminu. Geometrický průměr 11,9
Biotransformace

Více než 75 % fenfluraminu je před eliminací metabolizováno na norfenfluramin, především
prostřednictvím CYP1A2, CYP2B6 a CYP2D6. Poté je norfenfluramin deaminován a oxidován za
vzniku neaktivních metabolitů. Rozsah, ve kterém jsou tyto neaktivní metabolity přítomny v plazmě
a moči, není znám. Účast jiných enzymů než CYP známa, avšak údaje z literatury naznačují, že norfenfluramin může být ve významném rozsahu
glukuronidován.

Transportéry

Fenfluramin a norfenfluramin nebyly in vitro substráty P-glykoproteinu, BCRP, OATP1B1,
OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 a MATE2-K.

Eliminace

Většina perorálně podané dávky fenfluraminu metabolitu; méně než 5 % se nachází ve stolici. Geometrický průměr fenfluraminu je 6,9 l/h subjektů. Eliminační poločas norfenfluraminu je ~30 h.

Zvláštní skupiny pacientů

Genetický polymorfismus
Nebyl pozorován žádný vliv genotypu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, nebo CYP3A4 na FK
fenfluraminu nebo norfenfluraminu.

Porucha funkce ledvin
Eliminace ledvinami je převládající cesta eliminace fenfluraminu, přičemž více než 90 % podané
dávky je vyloučeno v moči jako mateřská sloučenina nebo její metabolity. Ve studii porovnávající
farmakokinetiku jednorázové dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu u osob s těžkou poruchou funkce ledvin
< 30 ml/min/1,73 m2o 20 % resp. 87 % u těžké poruchy funkce ledvin. Tato zvýšení expozice fenfluraminu nejsou klinicky
významná. U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin byly pozorovány malé a nevýznamné změny
AUC0-t a Cmax norfenfluraminu. Při podávání přípravku Fintepla pacientům s lehkou až těžkou
poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky, avšak je možné zvážit pomalejší titraci.
Pokud jsou hlášeny nežádoucí účinky, může být zapotřebí snížení dávky.

Porucha funkce jater
Ve studii porovnávající farmakokinetiku jednotlivé dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu u pacientů
s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater AUC0-t fenfluraminu zvýšilo o 95 % u pacientů s lehkou poruchou funkce jater, o 113 % u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce jater a o 185 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater oproti

pacientům s normální funkcí jater. Zvýšení hodnoty Cmax fenfluraminu u poruchy funkce jater se
pohybovalo v rozmezí od 19 % do 29 %. Systémové expozice norfenfluraminu se u pacientů
s poruchou funkce jater buď mírně zvýšily až o 18 % U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se střední hodnota poločasu
eliminace fenfluraminu z plazmy zvýšila na 34,5 hodin, 41,1 hodin resp. 54,6 hodin oproti
22,8 hodinám u pacientů s normální funkcí jater. Odpovídající střední hodnota poločasu eliminace
norfenfluraminu z plazmy činila 54,0 hodin, 72,5 hodin resp. 69,0 hodin oproti 30,2 hodinám
u pacientů s normální funkcí jater. Rozdíly v expozicích u lehké a středně těžké poruchy funkce jater
se nepovažují za klinicky významné. Dávkování fenfluraminu je u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater nutné snížit. [viz bod 4.2, Dávkování a způsob podání pro zvláštní skupiny pacientů].

Retrospektivní analýza expozic fenfluraminu a norfenfluraminu v ustáleném stavu ve studii 2,
kohortě 2 absenci nebo přítomnosti stabilních dávek stiripentolu u pacientů se syndromem Dravetové v kategorii
pacientů s lehkou poruchou funkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater a bilirubin ≤ ULNFenfluramin se nedoporučuje k použití u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater,
kteří jsou léčeni stiripentolem.

Tělesná hmotnost
Clearance léčiva a FK expozice fenfluraminu a norfenfluraminu jsou konzistentní v širokém rozmezí
hodnot BMI
Pohlaví
Farmakokinetika fenfluraminu a norfenfluraminu byla mezi muži a ženami shodná.

Rasa
Hodnocení bylo omezeno malou velikostí vzorku subjektů jiných než bělošské rasy, tudíž nelze učinit
žádný závěr ohledně vlivu rasy na farmakokinetiku. Genetické polymorfy enzymů, které metabolizují
fenfluramin, jsou u všech ras podobné, liší se pouze jejich frekvence. Tudíž, třebaže se průměrná
expozice může v závislosti na rase mírně lišit, rozmezí expozice se očekává být podobné.