Fingolimod medochemie

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AAMechanismus účinku
Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován sfingosin
kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých nanomolárních
koncentracích na receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na lymfocytech, a snadno přechází
přes hematoencefalickou bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 na nervových buňkách centrálního
nervového systému (CNS). Působením jako funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje
fingolimod-fosfát schopnost lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což vede k redistribuci
lymfocytů, spíše než k jejich depleci. Studie na zvířatech prokázaly, že tato redistribuce snižuje infiltraci

patogenních lymfocytů, včetně prozánětlivých Th17 buněk, do CNS, kde by byly zapojeny do
zánětlivých dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech a in vitro experimenty ukazují, že
fingolimod může také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na nervových buňkách.
Farmakodynamické účinky
Během 4–6 hodin po první 0,5 mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží na
přibližně 75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu
lymfocytů po dva týdny a dosáhne minima přibližně 500 buněk/mikrolitr, tedy asi 30 % výchozích
hodnot. Osmnáct procent pacientů dosáhlo minimálního počtu pod 200 buněk/mikrolitr při alespoň
jednom vyšetření. Nízký počet lymfocytů je při denním dávkování udržen. Většina T a B lymfocytů
pravidelně přestupuje mezi lymfoidními orgány a tyto buňky jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem.
Přibližně 15–20 % T lymfocytů má fenotyp efektorové paměťové buňky, která je důležitá pro periferní
imunitní dohled. Protože tato populace lymfocytů typicky nepřechází do lymfoidních orgánů, není
fingolimodem ovlivněna. Vzestup počtu periferních lymfocytů je patrný během dnů po vysazení
fingolimodu a typicky se normální počty obnoví během jednoho až dvou měsíců. Chronická léčba
fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 % výchozích hodnot. Monocyty
nejsou fingolimodem ovlivněny.
Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný pokles srdeční frekvence a atrioventrikulárního
převodu (viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je pozorován během 6 hodin po dávce,
z toho 70 % negativně chronotropního účinku se objeví během prvního dne. Při pokračujícím podávání
se srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Pokles srdeční frekvence vyvolaný
fingolimodem může být zrušen parenterálními dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že
inhalační salmeterol má také mírný pozitivně chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem je
zvýšený výskyt předčasných atriálních kontrakcí, ale není zvýšená incidence fibrilace/flutteru síní ani
ventrikulárních arytmií či ektopií. Léčba fingolimodem není spojena se snížením srdečního výdeje.
Autonomní odpověď srdce, včetně diurnální variace srdeční frekvence a odpovědi na zátěž, není
fingolimodem ovlivněna.
K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný za lymfoidní
depleci. Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na
morčatech a izolované králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být primárně
mediována aktivací inward-rectifying draslíkového kanálu nebo inward-rectifying K+ kanálu
aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK) a že vazokonstrikce se zdá být mediována Rho kinázou
a mechanizmem závislým na vápníku.
Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny není
spojena s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEV1 a usilovného
expiračního průtoku (FEF) 25–75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu ≥5 mg (10násobek
doporučené dávky) jsou spojeny se zvýšením rezistence dýchacích cest, závislým na dávce. Léčba
fingolimodem s více dávkami 0,5; 1,25 nebo 5 mg není spojena se zhoršením oxygenace nebo desaturace
kyslíku při zátěži nebo se zvýšením reaktivity dýchacích cest na metacholin. Pacienti léčení
fingolimodem měli normální bronchodilatační reakci na inhalační beta-agonisty.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost fingolimodu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily denní užívání fingolimodu
0,5 mg a 1,25 mg u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy (RRRS).
Obě studie zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥2 relapsům v předchozích 2 letech nebo
≥1 relapsu během předchozího roku. Expanded Disability Status Score (EDSS) bylo mezi 0 a 5,5. Třetí
studie zahrnující stejnou populaci dospělých pacientů byla dokončená po registraci fingolimodu.
Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie
III. fáze zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Střední hodnoty
pro základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let a EDSS skóre 2,0. Konečné výsledky
jsou uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném parametru nebyly žádné významné rozdíly mezi
dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.
Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Klinické cílové parametry
Roční počet relapsů (primární cíl) 0,18** 0,Procento pacientů bez relapsu po měsících
70 %** 46 %
Podíl pacientů s progresí disability
perzistující po dobu 3 měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
17%

0,70 (0,52; 0,96)*

24 %
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 24 měsíců
0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících
lézí ve 24. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 24 měsíců
-0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
** p<0,001, * p<0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově zaslepeného
prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 920 pacientů (n=pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo převedeno z placeba na
0,5 mg a 145 převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36) bylo ve studii stále
856 pacientů (93 %). Mezi měsíci 24 a 36 byl roční počet relapsů (ARR - annualised relapse rate)
u pacientů s fingolimodem 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 (0,21 v základní
studii). ARR u pacientů převedených z placeba na fingolimod 0,5 mg činil 0,22 (0,42 v základní studii).
Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u 1083 pacientů s relabující-
remitentní formou roztroušené sklerózy (n=358 s dávkou 0,5 mg, 370 s dávkou 1,25 mg, 355 na
placebu). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 41 let, trvání nemoci 8,9 let, EDSS
skóre 2,5.
Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky
Fingolimod 0,5 mg Placebo
Klinické cílové parametry
Roční počet relapsů (primární cíl) 0,21** 0,Procento pacientů bez relapsů po
24 měsících
71,5 %** 52,7 %
Podíl pacientů s progresí disability
perzistující po dobu 3 měsíců†
Poměr rizik (95 % CI)
25%

0,83 (0,61; 1,12)
29 %
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 24 měsíců
0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících
lézí ve 24. měsíci
0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 24 měsíců
-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)

† Progrese disability definována jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
** p<0,001 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí
studie III. fáze s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1 280 pacientů (n=429 na 0,5 mg,
420 na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně).
Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném parametru nebyly žádné
významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.
Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky
Fingolimod 0,5 mg
Interferon beta-1a,
30 μg
Klinické cílové parametry
Roční počet relapsů (primární cíl) 0,16** 0,Procento pacientů bez relapsů po měsících
83 %** 71 %
Podíl pacientů s progresí disability
perzistující po dobu 3 měsíců†
Poměr rizik (95 % CI)
%

0,71 (0,42; 1,21)
%
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 12 měsíců
0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících
lézí ve 12. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 12 měsíců
-0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
* p<0,01, ** p<0,001 v porovnání s interferonem beta-1a
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 1030 pacientů, nicméně
z nich nebyli léčeni (n=356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 330 pokračovalo s dávkou 1,25 mg,
167 bylo převedeno z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferonu beta-1a na 1,25 mg). Po
12 měsících (měsíc 24) bylo ve studii stále 882 pacientů (86 %). Mezi měsíci 12 a 24 činil ARR u
pacientů s fingolimodem 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 (0,19 v základní
studii). ARR u pacientů převedených z interferon beta-1a na fingolimod 0,5 mg činil 0,33 (0,v základní studii).
Poolované výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení
parametru roční počet relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví,
věku, předchozí léčby roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.
Další analýzy dat z klinických studií ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů s vysoce
aktivní formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost jednou denně podané dávky fingolimodu 0,25 mg nebo 0,5 mg (dávka volena
podle tělesné hmotnosti a měření expozice) byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku 10 až
Studie D2311 (PARADIGMS) byla dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie s aktivní kontrolou
s proměnlivou délkou trvání až do 24 měsíců, s 215 pacienty 10 až <18 let věku (n=107 u fingolimodu,
108 u interferonu beta-1a 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně).
Medián hodnot pro charakterizaci stavu před léčbou byl: věk 16 let, medián doby trvání choroby
1,5 roku a EDSS skóre 1,5. Většina pacientů byla ve stadiu 2 Tannerovy stupnice nebo vyšším (94,4 %)
a byla nad >40 kg (95,3 %). Celkově, 180 (84 %) pacientů dokončilo základní část studie se studijní
medikací (n=99 [92,5 %] fingolimod, 81 [75 %] s interferonem beta-1a). Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 4.
Tabulka 4 Studie D2311 (PARADIGMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,25 mg
nebo 0,5 mg
Interferon beta-1a, 30 μg
Klinické cílové parametry n=107 n=107#
Roční počet relapsů (primární cíl) 0,122** 0,Procento pacientů bez relapsů po měsících
85,7** 38,MRI cílové parametry
Roční nárůst počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí
n=106 n=Upravený průměr 4,393**
9,Počet Gd-enhancujících T1 lézí na scan až
do 24. měsíce
n=105 n=Upravený průměr 0,436** 1,Roční nárůst četnosti výskytu mozkové
atrofie z hodnot před léčbou až do 24.
měsíce
n=96 n=Počet nejmenších čtverců -0,48* -0,# Jedeno pacient randomizovaný na interferon beta-1a a intramuskulární injekce nebyl schopen
spolknout dvojitě maskovanou medikaci a studii nedokončil. Tento pacient nebyl zahrnut do
kompletní analýzy a bezpečnostní sady.

* p<0,05, ** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a.

Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly součástí kompletního souboru testů.