Ferinject

Farmakoterapeutická skupina: trojmocné železo, parenterální přípravek, ATC kód: B03AC

Injekční/infuzní disperze přípravku Ferinject je komplex železa ve formě koloidního roztoku
železité karboxymaltózy.
Účelem tohoto komplexu je regulovaným způsobem zajistit železo využitelné pro transportní
a zásobní proteiny pro železo (transferin, resp. feritin) v těle.
Využití železa 59Fe červenými krvinkami u radioaktivně značeného přípravku Ferinject se za
24 dnů od podání pohybovalo v rozmezí od 91 % do 99 % u subjektů s deficitem železa a od
61 % do 84 % u subjektů s renální anémií.
Léčba přípravkem Ferinject vedla ke zvýšení počtu retikulocytů, hladin feritinu v krevním
séru a saturace transferinu (TSAT) na hodnoty v normálním rozmezí.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Ferinject byla zkoumána v různých terapeutických oblastech
vyžadujících ke korekci deficitu železa jeho intravenózní aplikaci. Hlavní studie jsou
podrobněji popsány níže.



Kardiologie

Chronické srdeční selhání
Studie CONFIRM­HF byla dvojitě zaslepená, randomizovaná dvojramenná studie
srovnávající přípravek Ferinject (n = 150) vs. placebo (n = 151) u subjektů s chronickým
srdečním selháním a deficitem železa po dobu léčby 52 týdnů. V 1. den a v 6. týdnu (korekční
fáze) dostaly subjekty buď přípravek Ferinject podle zjednodušeného dávkovacího schématu
na základě výchozí hodnoty Hb a tělesné hmotnosti při screeningu (viz bod 4.2), placebo,
nebo žádnou dávku. Ve 12., 24. a 36. týdnu (udržovací fáze) dostaly subjekty přípravek
Ferinject (500 mg železa) nebo placebo, pokud byla hladina feritinu v séru <100 ng/ml nebo
100 až 300 ng/ml s TSAT <20 %. Přínos léčby přípravkem Ferinject vs. placebem byl
demonstrován primárním cílovým ukazatelem účinnosti – změnou v 6minutovém testu chůze
(6MWT) do 24. týdne oproti výchozímu stavu (33 ± 11 metrů, p = 0,002). Tento účinek
během studie přetrvával do 52. týdne (36 ± 11 metrů, p <0,001).

Studie EFFECT-HF byla otevřená (se zaslepeným hodnocením cílového parametru),
randomizovaná, dvouramenná studie srovnávající přípravek Ferinject (n = 86) se standardní
léčbou (n = 86) u subjektů s chronickým srdečním selháním a deficitem železa po dobu léčby
24 týdnů. První den a v 6. týdnu (korekční fáze) byl subjektům podán buď přípravek Ferinject
podle zjednodušeného dávkovacího schématu na základě výchozí hodnoty Hb a tělesné
hmotnosti při screeningu (viz bod 4.2), nebo standardní léčba. Ve 12. týdnu (udržovací fáze)
byl subjektům podán přípravek Ferinject (500 mg železa) nebo standardní léčba, pokud byla
hladina feritinu v séru <100 ng/ml nebo 100 až 300 ng/ml a TSAT <20 %. Přínos léčby
přípravkem Ferinject vs. standardní léčby byl prokázán primárním cílovým ukazatelem
účinnosti, změnou ve VO2 do 24. týdne oproti výchozímu stavu (průměrná hodnota LS
1,04 ± 0,44, p = 0,02).

Nefrologie

Chronické onemocnění ledvin se závislostí na hemodialýze
V případě studie VIT-IV-CL-015 se jednalo o otevřenou, randomizovanou studii s paralelními
skupinami, která porovnávala přípravek Ferinject (n = 97) s komplexem železa-sacharózy
(n = 86) u subjektů s anémií způsobenou deficitem železa, které podstupovaly hemodialýzu.
Subjektům byl podáván přípravek Ferinject nebo komplex železa-sacharózy 2–3krát týdně
v jednotlivých dávkách 200 mg železa přímo do dialyzátoru, dokud nebylo dosaženo
individuálně vypočtené kumulativní dávky železa (střední kumulativní dávka železa v podobě
přípravku Ferinject: 1 700 mg). Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo procento
subjektů, u kterých bylo za 4 týdny od počátku studie dosaženo zvýšení Hb o ≥1,0 g/dl. Za
týdny od počátku studie byla reakce (tzn. zvýšení Hb o ≥1,0 g/dl) na léčbu přípravkem
Ferinject zaznamenána u 44,1 % pacientů oproti 35,3 % pacientů léčených komplexem železa-
sacharózy (p = 0,2254).

Chronické onemocnění ledvin bez závislosti na dialýze
V případě studie 1VIT04004 se jednalo o otevřenou, randomizovanou, aktivně kontrolovanou
studii vyhodnocující bezpečnost a účinnost přípravku Ferinject (n = 147) oproti perorálně
podávanému železu (n = 103). Subjektům ve skupině, které byl podáván přípravek Ferinject,
bylo podáno 1 000 mg železa na počátku studie a 500 mg železa 14. a 28. den, jestliže při
příslušných návštěvách byla saturace transferinu (TSAT) <30 % a hladina feritinu v séru
<500 ng/ml. Subjektům ve skupině, která železo užívala perorálně, bylo podáváno 65 mg
železa ve formě síranu železnatého třikrát denně, a to od počátku studie do 56. dne. Subjekty
byly sledovány do 56. dne. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo procento subjektů,
u kterých bylo kdykoli mezi počátkem a koncem studie nebo dobou intervence dosaženo
zvýšení Hb o ≥1,0 g/dl. Toho bylo dosaženo u 60,54 % subjektů, kterým byl podáván
přípravek Ferinject, oproti 34,7 % subjektů ze skupiny užívající železo perorálně (p <0,001).
Změna střední hodnoty hemoglobinu byla k 56. dnu/konci studie 1,0 g/dl ve skupině subjektů,
kterým byl podáván přípravek Ferinject, a 0,7 g/dl ve skupině užívající železo perorálně
(p = 0,034 a 95% interval spolehlivosti: 0,0 až 0,7).



Gastroenterologie

Zánětlivé onemocnění střev
V případě studie VIT-IV-CL -008 se jednalo o randomizovanou, otevřenou studii, která
porovnávala účinnost přípravku Ferinject oproti perorálně podávanému síranu železnatému při
zmírňování anémie způsobené deficitem železa u subjektů se zánětlivým onemocněním střev.
Subjektům byl podáván buď přípravek Ferinject (n = 111) v jednotlivých dávkách až
000 mg železa jednou týdně, dokud nebylo dosaženo individuálně vypočtené dávky železa
(podle Ganzoniho rovnice) (střední kumulativní dávka železa: 1 490 mg), nebo 100 mg železa
ve formě síranu železnatého (n = 49) dvakrát denně po dobu 12 týdnů. U subjektů, kterým byl
podáván přípravek Ferinject, bylo zaznamenáno zvýšení střední hodnoty Hb od počátku studie
do 12. týdne o 3,83 g/dl, což bylo noninferiorní vůči subjektům užívajícím 12 týdnů dvakrát
denně síran železnatý (3,75 g/dl, p = 0,8016).
V případě studie FER-IBD-07-COR se jednalo o randomizovanou, otevřenou studii
porovnávající účinnost přípravku Ferinject oproti komplexu železa-sacharózy u subjektů se
zánětlivým onemocněním střev s remitujícím nebo mírným průběhem. Subjektům, kterým byl
podáván přípravek Ferinject, byl tento přípravek podáván podle zjednodušeného dávkovacího
schématu vycházejícího z hodnoty Hb a tělesné hmotnosti na počátku studie (viz bod 4.2), a to
v jednotlivých dávkách až 1 000 mg železa, zatímco subjektům, které užívaly komplex železa-
sacharózy, byly dávky individuálně vypočteny pomocí Ganzoniho rovnice a podávány po
200 mg železa, dokud nebylo dosaženo kumulativní dávky železa. Subjekty byly sledovány po
dobu 12 týdnů. Ve 12. týdnu byla reakce (tzn. zvýšení Hb o ≥2 g/dl) zaznamenána u 65,8 %
subjektů, kterým byl podáván přípravek Ferinject (n = 240, střední kumulativní dávka železa:
414 mg), oproti 53,6 % subjektů užívajících komplex železa-sacharózy (n = 235, střední
kumulativní dávka: 1 207 mg, p = 0,004). 83,8 % subjektů léčených přípravkem Ferinject
oproti 75,9 % subjektů léčených komplexem železa-sacharózy dosáhlo ve 12. týdnu zvýšení
Hb ≥2 g/dl nebo mělo Hb v rozmezí normálních hodnot (p = 0,019).

Zdraví žen

Po porodu
V případě studie VIT-IV-CL-009 se jednalo o randomizovanou, otevřenou, noninferiorní
studii porovnávající účinnost přípravku Ferinject (n = 227) se síranem železnatým (n = 117)
u žen trpících poporodní anémií. Subjektům byl podáván přípravek Ferinject v jednotlivých
dávkách až 1 000 mg železa, dokud nebylo dosaženo individuálně vypočtené kumulativní
dávky železa (podle Ganzoniho rovnice), nebo 100 mg železa v podobě perorálního síranu
železnatého, a to dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Subjekty byly sledovány po dobu 12 týdnů.
Změna střední hodnoty Hb od počátku studie do 12. týdne byla 3,37 g/dl ve skupině, které byl
podáván přípravek Ferinject (n = 179, střední kumulativní dávka železa: 1 347 mg), oproti
3,29 g/dl ve skupině užívající síran železnatý (n = 89), což je projevem noninferiority mezi
těmito druhy léčby.

Těhotenství
Intravenózní léky obsahující železo nemají být použity během těhotenství, pokud to není zcela
nezbytné. Léčba přípravkem Ferinject smí být použita během druhého a třetího trimestru
těhotenství, pouze pokud přínos převáží potenciální riziko pro matku a plod, viz bod 4.6.

Omezené údaje vztahující se k bezpečnosti u těhotných žen jsou k dispozici ze studie
FER­ASAP­2009­01, randomizované, otevřené studie srovnávající přípravek Ferinject
(n = 121) vs. perorální síran železnatý (n = 115) u těhotných žen ve druhém a třetím trimestru
těhotenství s anémií způsobenou deficitem železa po dobu léčby 12 týdnů. Subjekty dostávaly
přípravek v kumulativních dávkách 1 000 mg nebo 1 500 mg železa (průměrná kumulativní
dávka: 1 029 mg železa) na základě hodnoty Hb a tělesné hmotnosti při screeningu, nebo
100 mg železa v perorální formě dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Incidence nežádoucích
účinků souvisejících s léčbou byla mezi ženami léčenými přípravkem Ferinject a léčenými
perorálním železem podobná (11,4 % ve skupině s přípravkem Ferinject; 15,3 % ve skupině


s perorálním železem). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byly
nauzea, bolest horní poloviny břicha a bolest hlavy. Apgar skóre novorozenců a také jejich
parametry železa byly mezi léčebnými skupinami podobné.

Pediatrická populace

Dospívající ve věku 14 let a více byli zahrnuti ve 4 studiích s dospělými subjekty. Navíc byly
provedeny pediatrické studie s dětmi a dospívajícími ve věku 1 roku až 17 let s anémií
způsobenou deficitem železa. Nejčastějšími etiologiemi anémie způsobené deficitem železa
byla gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé střevní onemocnění, gastritida vyvolaná
Helicobacter pylori, celiakie) a těžké děložní krvácení.

V prospektivní farmakokinetické/farmakodynamické studii fáze 2 (1VIT13036) bylo 35 dětí
s mediánem věku 9,8 roku (rozmezí: 1,5–17,5 roku) léčeno ve 2 po sobě následujících
dávkových kohortách s jednotlivou dávkou přípravku Ferinject 7,5 mg železa na kilogram
tělesné hmotnosti (n = 16) nebo 15 mg železa na kilogram tělesné hmotnosti (n = 19),
s maximální dávkou 750 mg železa. Hb, ferritin a TSAT se zvyšovaly v závislosti na dávce.
V 35. den od injekce bylo průměrné (SD) zvýšení Hb 1,9 (1,38) g/dl s dávkou přípravku
Ferinject 7,5 mg železa na kilogram a 2,8 (1,15) g/dl s dávkou přípravku Ferinject 15 mg
železa na kilogram. Viz také bod 4.8.

V prospektivní otevřené studii s paralelními skupinami fáze 3 (1VIT17044) byly porovnávány
účinnost a bezpečnost přípravku Ferinject s perorální terapií železem. 40 dětí s mediánem
věku 14,5 roku (rozmezí:1 až 17 let) bylo léčeno 2 dávkami přípravku Ferinject 15 mg železa
na kilogram tělesné hmotnosti se 7denním odstupem (maximální jednotlivá dávka 750 mg)
a 39 dětí s mediánem věku 14,0 roku (rozmezí: 1 až 17 let) bylo léčeno perorálním síranem
železnatým po dobu 28 dnů. Vzestup Hb byl podobný u léčby přípravkem Ferinject
i u perorálního síranu železnatého. Zvýšení Hb od zahájení léčby do 35. dne (průměrná
hodnota LS [95% interval spolehlivosti]) byla 2,22 [1,69; 2,75] g/dl po přípravku Ferinject
a 1,92 [1,43; 2,41] g/dl po perorálním síranu železnatém. Celkově 87,5 % pacientů ve skupině
s intravenozní suplementací dosáhlo zvýšení Hb >1 g/dl. Zvýšení ferritinu a TSAT, které
slouží jako ukazatele doplnění zásob železa, bylo vyšší při léčbě přípravkem Ferinject ve
srovnání s peorální léčbou síranem železnatým – zvýšení ferritinu od zahájení léčby do
35. dne (průměrná hodnota LS [95% interval spolehlivosti]) bylo
132,1 [105,44; 158,76] ng/ml po přípravku Ferinject a 11,0 [−15,62; 37,65] ng/ml po
perorálním síranu železnatém. Odpovídající vzestup TSAT byl 24,3 % [19,19; 29,41],
respektive 8,7 % [3,70; 13,63]. Viz také bod 4.8.



Sledování ferritinu po substituční terapii
K dispozici jsou omezené údaje ze studie VIT-IV-CL-008, které prokazují, že hladina ferritinu
po substituci 2–4 týdny rychle klesá a pokles se potom zpomalí. Během 12 týdnů sledování ve
studii neklesla hladina ferritinu na úroveň, kdy by bylo nutné zvažovat přeléčení. Dostupné
údaje tedy jasně neurčují optimální dobu pro opakované testování ferritinu, i když hodnocení
hladiny ferritinu dříve než 4 týdny po substituční terapii se zdá být předčasné. Je tedy
doporučeno, aby lékař prováděl další vyhodnocení hladiny ferritinu podle stavu konkrétního
pacienta.