Fenroo

Obecný úvod
Fentanyl je vysoce lipofilní a může se velmi rychle absorbovat ústní sliznicí a pomaleji konvenční
gastrointestinální cestou. Fentanyl podléhá metabolismu prvního průchodu v játrech a střevnímu
metabolismu a jeho metabolity se nepodílejí na terapeutickém účinku fentanylu.

Doba zdržení (definovaná jako časový úsek, který je zapotřebí k úplnému rozrušení tablety po orálním
podání), neovlivňuje časnou systémovou expozici fentanylu. Srovnávací studie jedné
400mikrogramové bukální tablety fentanylu podané buď bukálně (tj. mezi tvář a dáseň) nebo
sublingválně splnila kritéria bioekvivalence.

Účinek poruchy funkce ledvin či jater na farmakokinetiku fentanylu bukální tablety nebyl studován.

Absorpce
Po orálním podání fentanylu ve formě bukálních tablet se fentanyl snadno absorbuje s absolutní
biologickou dostupností 65 %. Absorpční profil fentanylu ve formě bukálních tablet je převážně
výsledkem počáteční rychlé absorpce z ústní sliznice s vrcholovými koncentracemi v plazmě po
odběru vzorku žilní krve, kterého se dosahuje do hodiny po orálním podání. Přibližně 50 % celkové
podané dávky se rychle absorbuje přes sliznici a je systémově dostupné. Zbývající polovina celkové
dávky je spolknuta a pomalu se absorbuje z gastrointestinálního traktu. Přibližně 30 % z tohoto

spolknutého množství (50 % celkové dávky) uniká eliminaci při prvním průchodu játry a střevem
a stává se systémově dostupným.

Hlavní farmakokinetické parametry jsou uvedeny v následující tabulce.

Farmakokinetické parametry* u dospělých pacientů užívajících fentanyl ve formě bukálních tablet

Farmakokinetický parametr (průměr) fentanyl bukální tablety 400 mikrogramů
Absolutní biologická dostupnost 65 % (± 20 %)
Podíl absorbovaný transmukosálně 48 % (± 31,8 %)
Tmax (minuty) ** 46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml) 1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.h/ml) 0,40 (± 0,18)
AUC0-inf (ng.h/ml) 6,48 (± 2,98)

* Na základě vzorků žilní krve (plazma). Koncentrace fentanylu získané v séru byly vyšší než
v plazmě. Sérové AUC a Cmax byly přibližně o 20 % a 30 % vyšší než plazmatické AUC resp. Cmax
v jednotlivých případech. Důvod způsobující tento rozdíl není znám.
** Údaje pro Tmax prezentované jako medián (rozsah).

Ve farmakokinetických studiích, které porovnávaly absolutní a relativní biologickou dostupnost
fentanylu ve formě bukálních tablet a perorálního transmukosálního fentanyl-citrátu (OTFC), byla
prokázána rychlost a rozsah absorpce fentanylu u fentanylu ve formě bukálních tablet expozicí, která
byla o 30 % až 50 % vyšší než u orálního transmukosálního fentanyl-citrátu. Při převádění z jiného
orálního přípravku obsahujícího fentanyl-citrát, je nutná nezávislá titrace dávky fentanylu ve formě
bukálních tablet, protože se biologická dostupnost u jednotlivých přípravků významně liší. U těchto
pacientů je však možné zvážit výchozí dávku vyšší než 100 mikrogramů.



V klinické studii pacientů s mukositidou stupně 1 byly pozorovány u fentanylu ve formě bukálních
tablet rozdíly v expozici. Hodnoty Cmax a AUC0-8 byly o 1 % v prvním a o 25 % v druhém případě
vyšší u pacientů s mukositidou v porovnání s pacienty bez mukositidy. Zjištěné rozdíly nebyly klinicky
signifikantní.

Distribuce
Fentanyl je vysoce lipofilní a dobře se distribuuje vaskulárním systémem s velkým zdánlivým
distribučním objemem. Po orálním podání fentanylu ve formě bukálních tablet podléhá fentanyl
počáteční rychlé distribuci, která představuje rovnováhu fentanylu mezi plazmou a vysoce perfúzními
tkáněmi (mozek, srdce a plíce). Následně se fentanyl redistribuuje mezi kompartmenty hlubokých
tkání (svaly a tuk) a plazmu.
Vazba fentanylu na plazmatické proteiny činí 80 až 85 %. Hlavním vazebním proteinem je alfa-kyselý glykoprotein, ale do určité míry přispívá jak albumin, tak lipoproteiny. S acidózou roste volná
frakce fentanylu.

Biotransformace
V klinických studiích nebyly charakterizovány metabolické cesty po orálním podání fentanylu ve
formě bukálních tablet. Fentanyl je metabolizován v játrech a ve střevní sliznici na norfentanyl
izoformou CYP3A4. Norfentanyl nebyl ve studiích se zvířaty farmakologicky aktivní. Více než 90 %
podané dávky fentanylu se eliminuje biotransformací na N-dealkylované a hydroxylované neaktivní
metabolity.

Eliminace
Po intravenózním podání fentanylu je močí bez změny vylučováno méně než 7 % podané dávky a
pouze asi 1 % se vylučuje nezměněné stolicí. Metabolity se vylučují hlavně močí, zatímco exkrece
stolicí je méně důležitá.

Po podání fentanylu ve formě bukálních tablet je terminální eliminační fáze fentanylu výsledkem
redistribuce mezi plazmou a kompartmentem hluboké tkáně. Tato fáze eliminace je pomalá,
výsledkem je medián poločasu konečné eliminace t1/2 přibližně 22 hodin po orálním podání rozpustné
formy a přibližně 18 hodin po intravenózním podání. Celková plazmatická clearance po intravenózním
podání je přibližně 42 l/h.

Linearita/nelinearita
Byla prokázána dávková proporcionalita od 100 mikrogramů do 1 000 mikrogramů.