Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Febuxostat Zentiva 80 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje febuxostatum 80 mg (jako febuxostatum hemihydricum).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 72,70 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle žluté, kulaté potahované tablety o průměru přibližně 11 mm, s vyraženým „80“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chronické hyperurikémie u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových depozit (včetně
anamnézy nebo přítomnosti dnavých tofů a/nebo dnavé artritidy).

Febuxostat Zentiva je indikován u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená perorální dávka přípravku Febuxostat Zentiva je 80 mg jednou denně nezávisle na jídle.
Pokud je hladina kyseliny močové v séru po 2 až 4 týdnech vyšší než 6 mg/dl (357 mikromolů/l),
může být zvážena dávka 120 mg jednou denně.

Přípravek Febuxostat Zentiva účinkuje dostatečně rychle, aby umožnil opakované testování hladiny
kyseliny močové v séru po dvou týdnech. Terapeutickým cílem je snížit a udržet hladinu kyseliny
močové v séru pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l).

Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců (viz bod 4.4).

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).



Porucha funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost nebyla plně hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu <30 ml/min, viz bod 5.2). U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin
není nutná žádná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh skóre C). Doporučené dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce jater je 80 mg. U
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost febuxostatu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupná žádná
data.

Způsob podání
Perorální podání. Febuxostat Zentiva se užívá ústy a lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz také
bod 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární poruchy
U pacientů s existujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním (např. infarktem myokardu,
cévní mozkovou příhodou nebo nestabilní anginou pectoris) byly u febuxostatu v porovnání s
alopurinolem v průběhu vývoje přípravku a v jedné poregistrační studii (CARES) pozorovány vysoké
počty fatálních kardiovaskulárních příhod.
Nicméně, v následující poregistrační studii (FAST) byl febuxostat non-inferiorní v incidenci fatálních
a nefatálních kardiovaskulárních příhod v porovnání s alopurinolem.
Léčba této skupiny pacientů má být vedena s opatrností a pacienti mají být pravidelně monitorováni.
Další informace ohledně kardiovaskulární bezpečnosti febuxostatu viz body 4.8 a 5.1.

Léková alergie/hypersenzitivita
Po uvedení febuxostatu na trh byla shromážděna hlášení vzácně se vyskytujících závažných
alergických/hypersenzitivních reakcí včetně život ohrožujícího Stevens-Johnsonova syndromu,
toxické epidermální nekrolýzy a akutních anafylaktických reakcí/šoku. Tyto reakce nastaly ve většině
případů během prvního měsíce léčby febuxostatem. Někteří, ale ne všichni pacienti, hlásili i poškození
ledvin a/nebo předchozí přecitlivělost na allopurinol. V některých případech byly závažné
hypersenzitivní reakce, včetně polékových reakcí s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS),
spojeny s horečkou, hematologickou, ledvinovou nebo jaterní účastí.

Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky alergických/hypersenzitivních reakcí a pro tyto
příznaky pečlivě sledováni (viz bod 4.8). Pokud se objeví závažné alergické/hypersenzitivní reakce,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu, má být léčba febuxostatem ihned ukončena, jelikož brzké
ukončení léčby je spojováno s lepší prognózou. Pokud se u pacienta objeví alergické/hypersenzitivní
reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu a akutní anafylaktické reakce/šok, léčba febuxostatem u
tohoto pacienta nesmí být nikdy obnovena.



Akutní záchvaty dny (dnavý záchvat)
Léčba febuxostatem nemá být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. Během zahájení
léčby se mohou objevit záchvaty dny v důsledku změny hladin kyseliny močové v séru, která je
způsobena mobilizací kyseliny močové z tkáňových depozit (viz body 4.8 a 5.1). Při zahájení léčby
febuxostatem je doporučena profylaxe záchvatů dny nesteroidními antiflogistiky nebo kolchicinem
pod dobu minimálně šesti měsíců (viz bod 4.2).
Pokud se objeví záchvat dny během léčby febuxostatem, nemá být léčba přerušena. Záchvat dny má
být léčen současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální léčba febuxostatem
snižuje frekvenci a intenzitu záchvatů dny.

Depozita xanthinu
U pacientů, u kterých je výrazně zvýšená rychlost tvorby urátů (např. maligní onemocnění a jeho
léčba, Lesch-Nyhanův syndrom), by se mohla absolutní koncentrace xanthinu v moči ve
vzácných případech dostatečně zvýšit, aby umožnila jeho ukládání v močovém traktu. Protože u
těchto pacientů není žádná zkušenost s febuxostatem, není zde jeho použití doporučeno.

Merkaptopurin/azathioprin
Užívání febuxostatu se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou současně léčeni
merkaptopurinem/azathioprinem, protože inhibice xanthinoxidázy febuxostatem může způsobit
zvýšení plazmatické koncentrace merkaptopurinu/azathioprinu, které může vést k závažné toxicitě.
Pokud se nelze současnému užívání vyhnout, doporučuje se snížit dávky merkaptopurinu/azathioprinu
na 20 % nebo méně původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům
(viz body 4.5 a 5.3).
Pacienti musí být pečlivě sledováni a následně dávky merkaptopurinu/azathioprinu musí být upraveny
na základě vyhodnocení terapeutické odpovědi a nástupu možných toxických účinků.

Pacienti po orgánové transplantaci
Vzhledem k chybějícím zkušenostem u pacientů po orgánové transplantaci není febuxostat u těchto
skupin pacientů doporučen (viz bod 5.1).

Theofylin
U zdravých subjektů neukázalo současné podávání febuxostatu 80 mg a theofylinu 400 mg v
jednorázové dávce žádné farmakokinetické interakce (viz bod 4.5). Febuxostat 80 mg se může
používat u pacientů, kteří jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení plazmatické hladiny
theofylinu. Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici.

Poruchy jater
Ve fázi 3 kombinovaných klinických studií byly u pacientů léčených febuxostatem pozorovány
mírné abnormality funkce jater (5,0 %). Před zahájením léčby febuxostatem a periodicky poté je
podle uvážení lékaře doporučeno pravidelné provádění jaterních testů (viz bod 5.1).

Poruchy štítné žlázy
U pacientů léčených dlouhodobě febuxostatem (5,5 %) bylo v dlouhodobých otevřených
prodloužených studiích pozorováno zvýšení hladin TSH (>5,5 μIU/ml). U pacientů se změnou funkce
štítné žlázy je při léčbě febuxostatem doporučována opatrnost (viz bod 5.1).



Laktóza
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Merkaptopurin/azathioprin
Na základě mechanismu účinku febuxostatu na inhibici XO (xanthinoxidázy) se současné použití
nedoporučuje. Inhibice XO febuxostatem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací těchto
léčiv, což by vedlo k myelotoxicitě.
V případě současného podávání s febuxostatem, musí být dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena
na 20 % nebo méně původně předepsané dávky (viz body 4.4 a 5.3).
Přiměřenost navržené úpravy dávky, která byla založena na modelové a simulační analýze z
preklinických dat u potkanů, byla potvrzena výsledky klinických studií interakcí lék-lék u zdravých
dobrovolníků, kteří dostávali azathioprin 100 mg samostatně a sníženou dávku azathioprinu (25 mg) v
kombinaci s febuxostatem (40 nebo 120 mg).
Interakční studie u febuxostatu a jiné cytotoxické chemoterapie nebyly provedeny. Nejsou k dispozici
údaje týkající se bezpečnosti febuxostatu během jiné cytotoxické léčby.

Rosiglitazon/CYP2C8 substráty
Febuxostat se ukázal být slabým inhibitorem CYP2C8 in vitro. Ve studii na zdravých subjektech
nemělo současné podání denní dávky 120 mg febuxostatu se 4 mg rosiglitazonu v jednorázové
perorální dávce žádný vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu ani jeho metabolitu N-desmetyl
rosiglitazonu, což značí, že febuxostat není in vivo inhibitorem enzymu CYP2C8. Proto se
předpokládá, že současné podávání febuxostatu s roziglitazonem či jinými CYP2C8 substráty
nevyžaduje žádnou úpravu dávkování těchto látek.

Theofylin
Na zdravých subjektech byla provedena interakční studie s febuxostatem, která hodnotila, zda může
inhibice XO vyvolat zvýšení hladiny theofylinu v oběhu, stejně, jako je hlášeno u jiných inhibitorů
XO. Výsledky studie ukázaly, že současné podání denní dávky febuxostatu 80 mg s theofylinem mg v jednorázové dávce nemá žádný vliv na farmakokinetiku ani na bezpečnost theofylinu. Proto není
nutná zvláštní opatrnost při současném podání febuxostatu 80 mg a theofylinu. Údaje pro febuxostat
120 mg nejsou k dispozici.

Naproxen a další inhibitory glukuronidace
Metabolismus febuxostatu závisí na uridinglukuronosyltransferázových (UGT) enzymech. Léčivé
přípravky, které inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika a probenecid, by mohly
teoreticky ovlivnit eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání febuxostatu a
naproxenu v dávce 250 mg dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice febuxostatu (Cmax 28 %,
AUC 41 % a t1/2 26 %). V klinických studiích nesouviselo užívání naproxenu nebo dalších
nesteroidních antiflogistik/Cox-2 inhibitorů s žádným klinicky významným zvýšením nežádoucích
účinků.
Febuxostat může být současně podáván s naproxenem bez nutnosti jakékoli úpravy dávky febuxostatu
nebo naproxenu.



Induktory glukuronidace
Silné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti febuxostatu.
až 2 týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace je tudíž doporučeno sledování
hladiny kyseliny močové v séru. Naopak ukončení léčby induktorem může vést ke zvýšení
plazmatických hladin febuxostatu.

Kolchicin/indometacin/hydrochlorothiazid/warfarin
Febuxostat může být současně podáván s kolchicinem nebo indometacinem bez nutnosti úpravy dávky
febuxostatu nebo současně podávané léčivé látky.
Při podávání febuxostatu s hydrochlorothiazidem není nutná žádná úprava dávkování.
Není nutná úprava dávkování současně podávaného warfarinu. U zdravých jedinců nemělo souběžné
podávání febuxostatu (80 mg nebo 120 mg jednou denně) s warfarinem žádný vliv na farmakokinetiku
warfarinu. Při současném podávání warfarinu s febuxostatem nebyl ovlivněn INR ani aktivita faktoru
VII.

Desipramin/CYP2D6 substráty
Bylo prokázáno, že febuxostat je in vitro slabý inhibitor CYP2D6. Ve studii u zdravých dobrovolníků
vyvolalo 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně průměrné 22% zvýšení AUC desipraminu,
substrátu CYP2D6, což ukazuje na možný slabý inhibiční účinek febuxostatu na enzym CYP2D6 in
vivo. Proto se neočekává, že současné podávání febuxostatu s jinými CYP2D6 substráty bude
vyžadovat jakoukoli úpravu dávkování těchto látek.

Antacida
Bylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý prodlužuje
absorpci febuxostatu (přibližně 1 hodina) a vyvolává 32% snížení Cmax, ale nebyla pozorována žádná
významná změna AUC. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na užívání antacida.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu na
těhotenství nebo na zdraví plodu/novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé
nežádoucí účinky s ohledem na březost, vývoj embrya/plodu nebo porod (viz bod 5.3). Potenciální
riziko pro člověka není známo. Febuxostat nemá být užíván během těhotenství.

Kojení
Není známo, zda se febuxostat vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly
vylučování této léčivé látky do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko pro
kojené dítě není možné vyloučit. Febuxostat nemá být užíván během kojení.

Fertilita
Reprodukční studie s dávkou až 48 mg/kg/den provedené na zvířatech neukázaly žádné na dávce
závislé nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Účinek febuxostatu na fertilitu u lidí není znám.



4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po užití febuxostatu byly hlášeny somnolence, závratě, parestézie a rozmazané vidění. Pacienti mají
být opatrní v případě řízení vozidel, obsluhy strojů nebo při provádění nebezpečných aktivit, dokud si
neověří, že přípravek Febuxostat Zentiva neovlivňuje nežádoucím způsobem jejich výkonnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích (4 072 subjektů léčených nejméně
jednou dávkou od 10 mg do 300 mg), poregistračních studiích bezpečnosti (studie FAST: subjektů léčených nejméně jednou dávkou od 80 mg do 120 mg) a po uvedení přípravku na trh patří
dnavé záchvaty, abnormality funkce jater, průjem, nauzea, bolest hlavy, závrať, dušnost, vyrážka,
svědění, artralgie, myalgie, bolest končetiny, edém a únava. Tyto nežádoucí účinky byly převážně
mírné nebo střední intenzity. Po uvedení přípravku na trh se objevily vzácné závažné hypersenzitivní
reakce na febuxostat, z nichž některé byly spojovány se systémovými příznaky a vzácné příhody náhlé
srdeční smrti.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
nežádoucí účinky objevující se u pacientů léčených febuxostatem jsou uvedeny níže.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou v kombinovaných dlouhotrvajících rozšířených
klinických studiích fáze 3, poregistračních studiích a po uvedení přípravku na trh

Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné
Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytóza*, anemie
Poruchy imunitního systému Vzácné
Anafylaktická reakce*, léková hypersenzitivita*
Endokrinní poruchy Méně časté
Zvýšení hladiny TSH v krvi, hypotyreóza
Poruchy oka Méně časté
Rozmazané vidění
Vzácné
Okluze retinální arterie
Poruchy metabolismu a výživy Časté***
Dnavé záchvaty
Méně časté
Diabetes mellitus, hyperlipidemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení
tělesné hmotnosti
Vzácné
Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, anorexie
Psychiatrické poruchy Méně časté
Snížení libida, nespavost
Vzácné
Nervozita, zhoršení nálady, poruchy spánku


Poruchy nervového systému Časté
Bolest hlavy, závrať
Méně časté
Parestézie, hemiparéza, somnolence, letargie, změny chuti,
hypestézie, hyposmie
Vzácné
Ageuzie, pocit pálení
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté
Tinitus
Vzácné
Vertigo
Srdeční poruchy Méně časté
Síňové fibrilace, palpitace, abnormální EKG, arytmie
Vzácné
Náhlá srdeční smrt*
Cévní poruchy Méně časté
Hypertenze, návaly, návaly horka
Vzácné
Cirkulační kolaps
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté
Dušnost
Méně časté
Bronchitida, infekce horních cest dýchacích, infekce dolních cest
dýchacích, kašel, rýma
Vzácné
Pneumonie
Gastrointestinální poruchy Časté
Průjem**, nauzea
Méně časté
Bolest břicha, bolest nadbřišku, břišní distenze, gastro-ezofageální
refluxní choroba, zvracení, sucho v ústech, dyspepsie, zácpa, časté
stolice, nadýmání, gastrointestinální potíže, ulcerace dutiny ústní,
otok rtu, zánět slinivky břišní
Vzácné
Gastrointestinální perforace, stomatitida
Poruchy jater a žlučových cest Časté
Abnormality jaterních testů**
Méně časté
Cholelithiáza
Vzácné
Hepatitida, žloutenka*, poškození jater*, cholecystitida


Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté
Vyrážka (včetně různých typů vyrážek hlášených s nižší frekvencí,
viz níže), pruritus
Méně časté
Dermatitida, kopřivka, změna barvy kůže, kožní léze, petechie,
makulární vyrážka, makulopapulární vyrážka, papulární vyrážka,
hyperhidróza, alopecie, ekzém, erytém, noční pocení, psoriáza,
svědící vyrážka
Vzácné
Toxická epidermální nekrolýza*, Stevens-Johnsonův syndrom*,
angioedém*, polékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky*, generalizovaná vyrážka (závažné)*, exfoliativní
vyrážka, folikulární vyrážka, vezikulární vyrážka, pustulární
vyrážka, erytematózní vyrážka, morbiliformní vyrážka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté
Artralgie, myalgie, bolest končetiny
Méně časté
Artritida, bolest svalů a kostí, svalová slabost, svalový spasmus,
svalové napětí, burzitida, otok kloubu, bolest zad, ztuhlost
kosterního svalstva, ztuhlost kloubů
Vzácné
Rhabdomyolýza*, syndrom rotátorové manžety, revmatická
polymyalgie
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté
Selhání ledvin, nefrolitiáza, hematurie, polakisurie, proteinurie,
nucení na močení, infekce močového traktu
Vzácné
Tubulointersticiální nefritida*
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté
Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté
Otok, únava
Méně časté
Bolest na prsou, hrudní potíže, bolest, malátnost
Vzácné
Žízeň, pocit horka
Vyšetření Méně časté
Zvýšení hladiny amylázy v krvi, snížení počtu trombocytů, snížení
počtu bílých krvinek, snížení počtu lymfocytů, zvýšení kreatinu v
krvi, zvýšení kreatininu v krvi, snížení hemoglobinu,
zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi,
zvýšení cholesterolu v krvi, snížení hematokritu, zvýšení laktát
dehydrogenázy v krvi, zvýšení draslíku v krvi, zvýšení INR
Vzácné
Zvýšení hladiny glukózy v krvi, prodloužení aPTT, snížení počtu
červených krvinek, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení
kreatinfosfokinázy v krvi*


Poranění, otravy a procedurální
komplikace

Méně časté
Kontuze
* Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh
** U pacientů, kteří jsou současně léčeni kolchicinem, se v kombinovaných studiích fáze 3 častěji
vyskytují neinfekční průjmy vyvolané léčbou a abnormální výsledky testů jaterních funkcí
*** Výskyt záchvatů dny v jednotlivých randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3 viz bod 5.1.
 Nežádoucí účinky zjištěné v poregistračních studiích bezpečnosti

Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, včetně
Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí/šoku.
Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány progresivní kožní
vyrážkou spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí. Hypersenzitivní reakce na
febuxostat mohou být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce charakterizované infiltrovanou
makulopapulární erupcí, generalizovanou nebo exfoliativní vyrážkou, ale také kožními lézemi, otokem
obličeje, horečkou, hematologickými abnormalitami jako trombocytopenie a eozinofilie a poškozením
jednoho nebo více orgánů (jaterní nebo ledvinové poškození včetně tubulointersticiální nefritidy) (viz
bod 4.4).

Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty. Poté se v
závislosti na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů
(viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pacienti s předávkováním by měli být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové,
ATC kód: M04AA03



Mechanismus účinku
Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě hypoxanthin
→ xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou (XO). Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát, který dosahuje svého terapeutického
účinku, snížení hladiny kyseliny močové v séru, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je
silný, nonpurinový selektivní inhibitor XO (NP-SIXO) s hodnotou Ki in vitro nižší než jeden
nanomol. Bylo prokázáno, že febuxostat silně inhibuje jak oxidované tak redukované formy XO. Při
terapeutických koncentracích febuxostat neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a
pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza, hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát
fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 (dvě pivotní studie APEX a
FACT a další studie CONFIRMS popsané níže), které byly provedeny u 4 101 pacientů s
hyperurikémií a dnou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a
udržovat sérové hladiny kyseliny močové ve srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž hladiny kyseliny močové za poslední
tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl (357 mikromolů/l). V další studii fáze 3 – CONFIRMS, jejíž
výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci febuxostatu, byl primárním
cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné návštěvě sérové
hladiny urátů <6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací (viz bod
4.2).

Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu (APEX) byla
randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní
randomizováno 1 072 pacientů: placebo (n=134), febuxostat 80 mg jednou denně (n=267), febuxostat
120 mg jednou denně (n=269), febuxostat 240 mg jednou denně (n=134) nebo alopurinol (300 mg
jednou denně [n=258] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤1,5 mg/dl nebo 100 mg
jednou denně [n=10] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru >1,5 mg/dl a ≤2,0 mg/dl). Jako
bezpečnostní hodnocená dávka bylo použito 240 mg febuxostatu (2krát vyšší než je doporučená
nejvyšší dávka).

Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu
80 mg jednou denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými
dávkami alopurinolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) ve snížení hladiny kyseliny močové v séru pod mg/dl (357 mikromolů/l) (viz tabulka 2 a obrázek 1).

Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem (FACT) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů:
febuxostat 80 mg jednou denně (n=256), febuxostat 120 mg jednou denně (n=251) nebo alopurinol
300 mg jednou denně (n=253).

Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu 80 mg
a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300 mg
ve snížení a udržení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l).

Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:



Tabulka 2 Podíl pacientů s hladinami kyseliny močové v séru <6,0 mg/dl (357mikromol/l)
Poslední tři měsíční návštěvy
Febuxostat Febuxostat Alopurinol
Studie 80 mg jednou denně 120 mg jednou denně 300/100 mg jednou denně1
APEX
(28 týdnů)
48 % * (n=262) 65 % *, #
(n=269)
22 %
(n=268)
FACT
(52 týdnů)
53 %*
(n=255)
62 %*
(n=250)
21 %
(n=251)
Kombinova
né výsledky
51 %*
(n=517)
63 %*, # (n=519) 22 %
(n=519)
výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 mg jednou denně
(n=10: pacienti s hladinou kreatininu v séru >1,5 a ≤2,0 mg/dl) nebo
300 mg jednou mg denně (n=509) byli seskupeni pro analýzy.
* p < 0,001 vs. alopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg

Schopnost febuxostatu snižovat hladiny kyseliny močové v séru byla rychlá a trvalá. Snížení hladiny
kyseliny močové v séru pod 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) byly zaznamenány při návštěvě ve 2. týdnu a
udržely se během léčby. Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v průběhu času pro každou
léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1 Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v kombinovaných pivotních studiích fáze 3

BL=výchozí stav SEM=standardní chyba průměru
Pozn.: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou
kreatininu v séru >1,5 a ≤2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně (10 pacientů z 268 ve
studii APEX). 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve
dvojnásobné dávce než je doporučená nejvyšší dávka.

Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3,
která byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v


porovnání s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě
šedesát devět (2 269) pacientů bylo randomizováno mezi febuxostat 40 mg podávaný jednou denně (n
= 757), febuxostat 80 mg podávaný jednou denně (n = 756) nebo alopurinol 300/200 mg podávaný
jednou denně (n = 756).
Nejméně 65 % pacientů mělo mírné až středně těžké poškození ledvin (s clearance kreatininu 30–ml/min. Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l), činil
45 % u 40 mg febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin (tj. výchozí hladina
kreatininu v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). U subjektů s poruchou funkce ledvin, které
byly randomizovány do alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. Febuxostat
dosáhl primárního cílového parametru účinnosti u 44 % (80 mg jednou denně), 45 % (120 mg
jednou denně) a 60 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 0 % ve skupině alopurinolu v
dávce 100 mg jednou denně a ve skupině placeba.

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení koncentrace kyseliny močové v
séru u zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci (58 % ve skupině s normální renální
funkcí a 55 % ve skupině se závažnou renální dysfunkcí).

Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce
ledvin, která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (% studovaných pacientů) byl pro snížení sérových hladin urátů pod 6 mg/dl významně účinnější
febuxostat než alopurinol 300/200 mg.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s hladinou kyseliny močové v séru ≥ 10 mg/dl
Asi 40 % pacientů (kombinace studie APEX a FACT) mělo výchozí hladinu kyseliny močové v
séru ≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti
(hladina kyseliny močové v séru < 6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvě) u 41 % (80 mg jednou
denně), 48 % (120 mg jednou denně) a 66 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 9 % ve
skupině alopurinolu v dávce
300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí sérovou hladinou urátů ≥10 mg/dl, kteří dosáhli
primárního cílového parametru z hlediska účinnosti (sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl při závěrečné
návštěvě), 27 % (66/249) u pacientů léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou denně, 49 %
(125/254) v případě febuxostatu 80 mg podávaného jednou denně a 31 % (72/230) u alopurinolu
300/200 mg podávaného jednou denně.

Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl
subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině s febuxostatem 80 mg (28 %),
alopurinolem 300 mg (23 %) nebo placebem (20 %). Výskyt záchvatů se po období profylaxe zvýšil a
postupně s časem klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55 % subjektů.
Během posledních 4 týdnů studie (ve 24.–28. týdnu) byly dnavé záchvaty pozorovány u 15 %
(febuxostat 80 mg, 120 mg), 14 % (alopurinol 300 mg) a 20 % (placebo) subjektů.



Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl
subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině léčené febuxostatem 80 mg
(22 %) nebo ve skupině léčené alopurinolem 300 mg (21 %). Po 8týdenním období profylaxe se
výskyt záchvatů zvýšil a poté postupně s časem klesal (v 8. až 52. týdnu dostávalo léčbu dnavých
záchvatů 64 % a 70 % subjektů). Během posledních 4 týdnů studie (ve 49.–52. týdnu) byly dnavé
záchvaty pozorovány u 6–8 % (febuxostat 80 mg, 120 mg) a u 11 % (alopurinol 300 mg) subjektů.

Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu (studie APEX a FACT) byl početně nižší ve
skupinách, které dosáhly průměrné hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu nižší než 6,mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné hladiny kyseliny
močové v séru po výchozím stavu ≥6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů léčebné fáze (intervaly 20.
týden – 24. týden až 49. týden – 52. týden).

V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů
(1. den až 6. měsíc) 31 % ve skupině febuxostatu 80 mg a 25 % ve skupině alopurinolu. Mezi skupinami
léčenými febuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu dnavých
záchvatů, pozorován žádný rozdíl.

Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL (C02-021): Studie Excel byla tříletá otevřená multicentrická randomizovaná rozšířená
bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní studie fáze (APEX nebo FACT). Do studie bylo zařazeno celkem 1 086 pacientů: febuxostat 80 mg podávaný
jednou denně (n = 649), febuxostat 120 mg podávaný jednou denně (n = 292) a alopurinol 300/100 mg
podávaný jednou denně (n = 145). Přibližně 69 % pacientů nevyžadovalo pro dosažení konečné
stabilní léčby žádnou změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě sérovou hladinu kyseliny
močové >6,0 mg/dl, byli vyřazeni.
Sérové hladiny urátů byly v čase zachovány (tj. 91 % pacientů původně léčených febuxostatem 80 mg
a 93 % pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci sérové hladiny kyseliny
močové <6 mg/dl).
Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4 % subjektů, kteří vyžadovali
léčbu záchvatu (tj. více než 96 % pacientů nevyžadovalo léčbu záchvatu) od 16. do 24. měsíce a od 30.
do 36. měsíce.
U 46 % pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38 %
pacientů léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladiny do závěrečné
návštěvy zcela vyřešil primární hmatný tofus.
Studie FOCUS (TMX-01-005) byla 5letá otevřená multicentrická prodloužená studie bezpečnosti fáze
u pacientů, kteří dokončili 4 týdny s dvojitě zaslepeným dávkováním febuxostatu ve studii TMX-004. Do studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou
denně. Celkem 62 % pacientů nevyžadovalo pro udržení sérové hladiny kyseliny močové <6 mg/dl
žádnou úpravu dávky a 38 % pacientů vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.
Podíl pacientů se sérovými hladinami urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l) při závěrečné návštěvě činil u
všech dávek febuxostatu více než 80 % (81–100 %).
Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených
febuxostatem (5,0 %). Tento výskyt byl podobný jako u alopurinolu (4,2 %) (viz bod 4.4). Zvýšené
hodnoty TSH (>5,5 μIU/ml) byly pozorovány u pacientů užívajících febuxostat dlouhodobě (5,5 %) a
u pacientů užívajících alopurinol (5,8 %) v dlouhodobých otevřených prodlouženích studií (viz bod
4.4).



Dlouhodobé studie po uvedení na trh
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie
porovnávající kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a
anamnézou závažného kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci pro
nestabilní anginu pectoris, koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní mozkovou
příhodu, hospitalizaci z důvodu tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění nebo
diabetes mellitus se známkami mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. K dosažení
hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl byla titrována dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg (bez
ohledu na renální funkce) a dávka alopurinolu byla titrována v dávkách po 100 mg od 300 mg do
600 mg u pacientů s normální funkcí ledvin a mírnou poruchou funkce ledvin a od 200 mg do 400 mg
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Primární cílový parametr ve studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody (MACE) zahrnující non-fatální infarkt myokardu (MI), non-fatální cévní
mozkovou příhodu, kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční
revaskularizací. Cílové parametry (primární a sekundární) byly vyhodnoceny na základě analýzy podle
původního léčebného záměru (ITT) a zahrnovaly všechny subjekty, které byly randomizovány a
obdržely alespoň jednu dávku dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem návštěvám
naplánovaným ve studii. V souhrnu bylo sledováno 6190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a
medián trvání expozice byl 728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu (n = 3098) a 719 dní ve
skupině alopurinolu (n = 3092).
Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu (10,8 %
vs. 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95% dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,89–1,21).
Při analýze jednotlivých složek MACE (sekundární ukazatel) byl výskyt kardiovaskulárního úmrtí
vyšší u febuxostatu než alopurinolu (4,3 % vs. 3,2 % pacientů; poměr rizik 1,34; 95% interval
spolehlivosti 1,03–1,73). Výskyt ostatních MACE byl podobný u skupin febuxostatu i alopurinolu, tj.
non-fatální infarkt myokardu (3,6 % vs. 3,8 % pacientů; poměr rizik 0,93; 95% interval spolehlivosti
0,72–1,21), non-fatální cévní mozková příhoda (2,3 % vs. 2,3 % pacientů; poměr rizik 1,01; 95%
interval spolehlivosti 0,73–1,41) a urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris (1,6 %
vs. 1,8 % pacientů; poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti 0,59–1,26). Výskyt celkové mortality
byl vyšší u febuxostatu než u alopurinolu (7,8 % vs. 6,4 % pacientů; poměr rizik 1,22; 95% interval
spolehlivosti 1,01–1,47), což bylo způsobeno především vyšším výskytem kardiovaskulárního úmrtí v
této skupině (viz bod 4.4). Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání,
hospitalizace pro arytmii nesouvisející s ischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při
tranzitorní ischemické atace byly porovnatelné pro febuxostat a alopurinol.

Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie, se zaslepeným vyhodnocením
cílových parametrů, porovnávající CV (kardiovaskulární) bezpečnostní profil febuxostatu proti
alopurinolu u pacientů s chronickou hyperurikémií (ve stavu, kdy se již objevila depozita urátů) a CV
rizikovými faktory (např. pacienti ve věku 60 let a starší a s nejméně jedním jiným CV rizikovým
faktorem). Před randomizací byli vhodní pacienti léčeni alopurinolem a pokud to bylo potřebné, byla
provedena úprava dávky dle klinického posouzení, doporučení EULAR a schváleného dávkování. Na
konci úvodní fáze léčby alopurinolem, pacienti s urikémií ˂ 0,36 mmol/l (˂ 6 mg/dl) nebo užívající
maximální tolerovanou dávku nebo maximální povolenou dávku alopurinolu byli randomizovaní v
poměru 1:1 a byli léčeni buď febuxostatem nebo alopurinolem. Primárním cílovým parametrem studie
FAST byla doba do prvního výskytu jakékoli příhody zahrnuté v kombinovaném cílovém parametru
Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), který zahrnoval i) hospitalizaci pro nefatální
IM/biomarker pozitivní akutní koronární syndrom (ACS); ii) nefatální cévní mozkovou příhodu; iii)
úmrtí v důsledku CV příhody. Primární analýza byla založena na metodě on-treatment (OT, per
protokol).


Celkově bylo randomizováno 6128 pacientů, 3063 na febuxostat a 3065 na alopurinol. Střední doba
léčby byla kratší ve skupině s febuxostatem ve srovnání se skupinou s aluprinolem (1227 dnů vs. dnů).
V primární OT analýze byl febuxostat v porovnání s alopurinolem non-inferiorní v incidenci
primárního cílového parametru, který se objevil u 172 pacientů (1,72/100 pacientoroků) na
febuxostatu v porovnání s 241 pacienty (2,05/100 pacientoroků) na alopurinolu, s korigovaným HR
0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p˂ 0,001. OT analýza primárních cílových parametrů v podskupině
pacientů s anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS prokázala nevýznamný rozdíl mezi
léčenými skupinami: ve skupině s febuxostatem bylo 65 (9,5 %) pacientů s příhodami a ve skupině s
alopurinolem 83 (11,8 %) pacientů s příhodami; korigované HR 1,02 (95% CI: 0,74 – 1,42); p=0,202.
Léčba febuxostatem nebyla spojena s vyšším výskytem CV úmrtí nebo úmrtí obecně, celkově ani v
podskupině pacientů se základní anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově byl nižší
počet úmrtí ve skupině s febuxostatem (62 CV úmrtí a 108 úmrtí obecně) než ve skupině s
alopurinolem (82 CV úmrtí a 174 úmrtí obecně).
Při léčbě febuxostatem došlo k vyšší redukci urikémie v porovnání s léčbou alopurinolem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektů se maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a křivka plochy pod křivkou
koncentrace a času (AUC) febuxostatu zvýšily úměrně s dávkou po jednorázových a opakovaných
dávkách 10 mg až 120 mg. U dávek mezi 120 mg a 300 mg bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné
zvýšení AUC u febuxostatu. Nedochází k žádné výrazné akumulaci, pokud jsou dávky 10 mg až mg podávány každých 24 hodin. Febuxostat má zdánlivý terminální eliminační poločas (t1/2) přibližně
až 8 hodin.

Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s
hyperurikémií a dnou léčených febuxostatem v dávce 40 mg až 240 mg jednou denně.
Farmakokinetické parametry febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s
parametry získanými u zdravých subjektů, což ukazuje na to, že zdravé subjekty jsou reprezentativní
pro farmakokinetické/farmakodynamické hodnocení u populace pacientů s dnou.

Absorpce
Febuxostat se rychle (tmax 1,0 až 1,5 h) a dobře vstřebává (minimálně 84 %). Po jednorázové nebo
opakované perorální dávce 80 a 120 mg jednou denně je Cmax asi 2,8 až 3,2 mikrogramů/ml nebo 5,až 5,3 mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena.
Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo jednorázové dávce 120 mg s jídlem s
vysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% snížení Cmax a 18% a 16% snížení AUC. U testovaných
případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v procentu snížení koncentrace
kyseliny močové v séru (80 mg opakovaná dávka). Febuxostat může být tudíž užíván nezávisle na
jídle.

Distribuce
Zdánlivý ustálený distribuční objem (Vss/F) febuxostatu se pohybuje od 29 do 75 l po perorálních
dávkách 10 až 300 mg. Vazba na plazmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2 % (primárně na
albumin) a je konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a 120 mg. Vazba na
plazmatické proteiny u účinných metabolitů se pohybuje od 82 % do 91 %.

Biotransformace
Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému uridindifosfát-
glukuronosyltransferázy (UDPGT) a oxidací v systému cytochromu P450 (CYP). Byly
identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v plazmě


u člověka. In vitro studie s humánními jaterními mikrosomy ukázaly, že tyto oxidativní metabolity se
tvořily primárně v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 systémech a febuxostat glukuronid se
tvořil primárně v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminace
Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v
dávce 80 mg se asi 49 % dávky objevilo v moči jako nezměněný febuxostat (3 %), acylglukuronid
účinné látky (30 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (13 %) a další neznámé
metabolity (3 %). Kromě vylučování do moči se asi 45 % dávky objevilo ve stolici jako nezměněný
febuxostat (12 %), acyl glukuronid účinné látky (1 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich
konjugáty (25 %) a další neznámé metabolity (7 %).

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin se Cmax febuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí
ledvin. Průměrná celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,5 mikrogramů/h/ml ve skupině
s normální funkcí ledvin na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se závažnou renální dysfunkcí. Cmax a
AUC účinných metabolitů se zvýšily až dvoj- a čtyřnásobně. U pacientů s mírnou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin však není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou (Child-Pugh skóre A) nebo středně
těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater se Cmax a AUC febuxostatu a jeho metabolitů
významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly provedeny žádné studie
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C).

Věk
Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po opakovaných
perorálních dávkách febuxostatu u starších pacientů ve srovnání s mladšími zdravými subjekty.

Pohlaví
Po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu byly Cmax a AUC o 24 % a 12 % vyšší u žen než u
mužů. Váhově upravené Cmax a AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není nutná žádná
úprava dávkování podle pohlaví.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly obecně pozorovány po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka.
Farmakokinetické modelování a simulace dat potkanů naznačují, že při současném podávání s
febuxostatem musí být klinická dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20 % nebo méně
původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům (viz body 4.4 a 4.5).

Kancerogenní, mutagenní a reprodukční potenciál
U dospělých potkanů bylo zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu nádorů močového
měchýře (papilom z přechodných buněk a karcinom) pouze v souvislosti s xanthinovými
konkrementy ve skupině s vysokým dávkováním při asi 11násobné expozici u člověka. Nedošlo k
žádnému významnému zvýšení u žádného dalšího typu nádoru u samců nebo samic myší nebo


potkanů. Tyto nálezy jsou považovány za důsledek druhově specifického metabolismu purinů a
složení moči a nemá význam s ohledem na klinické použití.
Standardní série testů genotoxicity neodhalila žádné biologicky významné genotoxické účinky
febuxostatu.
Bylo zjištěno, že perorální dávky febuxostatu až 48 mg/kg/den nemají žádný účinek na fertilitu a
reprodukční schopnosti samců a samic potkanů.
Neobjevily se žádné důkazy o poruše fertility, teratogenních účincích nebo nežádoucích účincích na
plod v důsledku užívání febuxostatu. Při vysokých dávkách se objevila maternální toxicita
související se snížením indexu odstavení a snížením vývoje potomstva u potkanů asi při 4,3násobné
expozici u člověka. Studie teratogenity provedené u březích potkanů asi při 4,3násobné a u březích
králíků asi při 13násobné expozici u člověka neodhalily žádné teratogenní účinky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Hyprolóza
Poloxamer 407
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý E 171
Makrogol 4000
Mastek
Žlutý oxid železitý E
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průsvitný PVC/PVDC/Al blistr.



Febuxostat Zentiva 80 mg je k dispozici ve velikostech balení 14, 28, 42, 56, 84 a 98 potahovaných
tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

29/341/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 7.