Febuxostat mylan

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC
kód: M04AA
Mechanismus účinku

Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě hypoxanthin →
xanthin →kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou snížení hladiny kyseliny močové v séru, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je silný, non-
purinový selektivní inhibitor XO prokázáno, že febuxostat silně inhibuje jak oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických

koncentracích febuxostat neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou
guanindeamináza, hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin
monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 další studie CONFIRMS popsané nížeV každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a udržovat sérové hladiny kyseliny
močové ve srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT
byl podíl pacientů, jejichž hladiny kyseliny močové za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl
rozhodnutí o registraci přípravku s léčivou látkou febuxostat, byl primárním cílovým parametrem z hlediska
účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné návštěvě sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl. Do těchto studií
nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací
Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 1 pacientů: placebo pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru 1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10] u pacientů
s výchozí hladinou kreatininu v séru >1,5 mg/dl a 2,0 mg/dlpoužito 240 mg febuxostatu
Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen jak febuxostat 80 mg jednou
denně tak febuxostat 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami
alopurinolu 300 mg
Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: febuxostat
80 mg jednou denně denně
Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen jak febuxostat 80 mg tak
febuxostat 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu
300 mg ve snížení a udržení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl
Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:

Tabulka Podíl pacientů s hladinami kyseliny močové v séru <6,0 mg/dl návštěvy


Studie
Febuxostat
80 mg jednou
denně
Febuxostat
120 mg
jednou denně
Alopurinol
300/100 mg
jednou denněAPEX
48 %*
65 %*, #
22 %
FACT
53 %*
62 %*
21 %
Kombinované
výsledky
51 %*
63 %*, #
22 %

výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 mg jednou denně
300 jednou mg denně * p < 0,001 vs. alopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg
Schopnost febuxostatu snižovat hladiny kyseliny močové v séru byla rychlá a trvalá. Snížení hladiny
kyseliny močové v séru pod 6,0 mg/dl udržely se během léčby. Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v průběhu času pro každou léčebnou
skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1 Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v kombinovaných pivotních studiích fáze

Pozn.: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou kreatininu
v séru >1,5 a ≤2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce než je
doporučená nejvyšší dávka.

Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která
byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v porovnání
s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět
80 mg podávaný jednou denně Nejméně 65 % pacientů mělo mírné až středně těžké poškození ledvin Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl 40 mg febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤2,0 mg/dlalopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. Febuxostat dosáhl primárního cílového
parametru účinnosti u 44 % denněplaceba.

BL = výchozí stav, SEM = směrodatná chyba průměru
Průměrná séru

Placebo
Allopurinol
Febuxostat 80 mg
Febuxostat 120 mg
Febuxostat 240 mg
Týden

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení koncentrace kyseliny močové v séru u
zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci skupině se závažnou renální dysfunkcí
Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce ledvin,
která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin pacientů300/200 mg.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s hladinou kyseliny močové v séru ≥ 10 mg/dl
Asi 40 % pacientů ≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti močové v séru < 6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvědenně300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí sérovou hladinou urátů ≥10 mg/dl, kteří dosáhli
primárního cílového parametru z hlediska účinnosti návštěvěpodávaného jednou denně.

Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
300 mg klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55 % subjektů. Během posledních
týdnů studie
Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
skupině léčené alopurinolem 300 mg poté postupně s časem klesal Během posledních 4 týdnů studie 80 mg, 120 mg
Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu které dosáhly průměrné hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu nižší než 6,0 mg/dl, 5,0 mg/dl
nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné hladiny kyseliny močové v séru po
výchozím stavu ≥6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů léčebné fáze týden – 52. týden
V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů až 6. měsícfebuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu dnavých záchvatů, pozorován
žádný rozdíl.

Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní studie fáze denně jednou denně
změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě sérovou hladinu kyseliny močové >6,0 mg/dl, byli
vyřazeni.
Sérové hladiny urátů byly v čase zachovány 93 % pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci sérové hladiny kyseliny močové
<6 mg/dl
Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4 % subjektů, kteří vyžadovali léčbu
záchvatu měsíce.

U 46 % pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38 % pacientů
léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladiny do závěrečné návštěvy zcela
vyřešil primární hmatný tofus.

Studie FOCUS pacientů, kteří dokončili 4 týdny s dvojitě zaslepeným dávkováním febuxostatu ve studii TMX-00-004. Do
studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou denně. 62 %
pacientů nevyžadovalo pro udržení sérové hladiny kyseliny močové <6 mg/dl žádnou úpravu dávky a 38 %
pacientů vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.

Podíl pacientů se sérovými hladinami urátů <6,0 mg/dl dávek febuxostatu více než 80 %
Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených
febuxostatem TSH užívajících alopurinol
Dlouhodobé post-marketingové studie
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie porovnávající
kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a anamnézou závažného
kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris,
koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci z důvodu
tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění nebo diabetes mellitus se známkami
mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. K dosažení hladiny kyseliny močové v séru pod mg/dl byla titrována dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg alopurinolu byla titrována v dávkách po 100 mg od 300 mg do 600 mg u pacientů s normálními renálními
funkcemi a od 200 mg do 400 mg u pacientů s lehkým poškozením funkce ledvin.
Primární cílový parametr v studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární
příhody kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční revaskularizací.
Cílové parametry záměru dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem návštěvám
naplánovaným ve studii. V souhrnu bylo sledováno 6190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián
trvání expozice byl 728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95 % dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,89–1,21Při analýze jednotlivých složek MACE febuxostatu než alopurinolu myokardu cévní mozková příhoda
urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris především vyšším výskytem kardiovaskulárního úmrtí v této skupině Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející
s ischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly porovnatelné
pro febuxostat a alopurinol.

Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie, se zaslepeným vyhodnocením cílových
parametrů, porovnávající CV s chronickou hyperurikémií pacienti ve věku 60 let a starší a s nejméně jedním jiným CV rizikovým faktoremvhodní pacienti léčeni alopurinolem, a pokud to bylo potřebné, byla provedena úprava dávky dle klinického
posouzení, doporučení EULAR a schváleného dávkování. Na konci úvodní fáze léčby alopurinolem pacienti
s hladinou sUA ˂ 0,36 mmol/l povolenou dávku alopurinolu byli randomizovaní v poměru 1:1 a byli léčeni buď febuxostatem, nebo
alopurinolem. Primárním cílovým parametrem studie FAST byla doba do prvního výskytu jakékoli příhody
zahrnuté v kombinovaném cílovém parametru Antiplatelet Trialists’ Collaborative imozkovou příhodu; iiitreatment
Celkově bylo randomizováno 6128 pacientů, 3063 na febuxostat a 3065 na alopurinol.

V primární OT analýze byl febuxostat v porovnání s alopurinolem non-inferiorní v incidenci primárního
cílového parametru, který se objevil u 172 pacientů s 241 pacienty p˂ 0,001. OT analýza primárních cílových parametrů v podskupině pacientů s anamnézou IM, cévní
mozkové příhody nebo ACS prokázala nevýznamný rozdíl mezi léčenými skupinami: ve skupině
s febuxostatem bylo 65 s příhodami; korigované HR 1,02
Léčba febuxostatem nebyla spojena s vyšším výskytem CV úmrtí nebo úmrtí obecně, celkově ani
v podskupině pacientů se základní anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově byl nižší
počet úmrtí ve skupině s febuxostatem
Při léčbě febuxostatem došlo k vyšší redukci hladiny kyseliny močové v porovnání s léčbou alopurinolem.