Febuxostat krka

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky kterapiidny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC
kód: M04AAMechanismus účinku
Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskáděhypoxanthin →
xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou snížení urikémie, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je silný, non-purinový selektivní
inhibitor XO silně inhibuje jak oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat
neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza,
hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin
monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 adalší studie CONFIRMS popsané nížeVkaždé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a udržovat urikémiive srovnání
salopurinolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů,
jejichž urikémie za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0mg/dl CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci febuxostatu, byl
primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné návštěvě
urikémii< 6,0mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací Studie APEX:Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno
1072pacientů: placebo upacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤ 1,5mg/dl nebo 100mgjednou denně [n=10] u pacientů
svýchozí hladinou kreatininu v séru >1,5mg/dl a ≤ 2,0mg/dlpoužito 240mgfebuxostatu Studie APEX ukázala statistickyvýznamnou superioritu obou léčebných ramen s febuxostatem 80mg
jednou denně a 120mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami alopurinolu
300mg 1Studie FACT:Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: febuxostat
80mg jednou denně denně Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku febuxostat
80mg a 120mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300mg
ve snížení a udržení urikémiepod 6mg/dl Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:
Tabulka Podíl pacientů s urikémií< 6,0mg/dl Poslední tři měsíční návštěvy
StudieFebuxostat
80mg jednou
denně
Febuxostat
120mg
jednou denně
Alopurinol
300/100mg
jednou denněAPEX
48%*
53%*
výsledky
51%*
denně *p < 0,001vs.alopurinol,#p < 0,001vs.80mg
Schopnost febuxostatu snižovat urikémiibyla rychlá a trvalá. Snížení urikémiepod 6,0mg/dl
vprůběhu času pro každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku Obrázek 1 Průměrné urikémiev kombinovaných pivotních studiích fáze BL24681216202428323640444852Prům
ěrn
á h
lad
ina
EM
adi
na
kys
elin
y m
očo
vé
v sé
ru
Týden
Febuxostat 80 mg
Allopurinol
Placebo
Febuxostat 120 mg
Febuxostat 240 mg
BL=výchozí stav SEM=standardní chyba průměru
Pozn.:509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300mgjednou denně; 10 pacientů s hladinou kreatininu
vséru >1,5 a ≤2,0mg/dl dostávalo dávku 100mgjednou denně 240mgfebuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce než je
doporučená nejvyšší dávka.
Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS bylarandomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která
byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40mga 80mgfebuxostatu v porovnání
s300mgnebo 200mgalopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět
podávaný jednou denně 65% pacientů mělo lehkou až středně těžkou poruchu funkce ledvin Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli urikémii < 6,0mg/dl febuxostatu, 67% u 80mg febuxostatu a 42% u 300/200mg alopurinolu.
Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin vséru vyšší než 1,5mg/dl a ≤ 2,0mg/dldo alopurinolu, byla dávka ukončena na 100mg jednou denně. Febuxostat dosáhl primárního cílového
parametru účinnosti u 44% denněplaceba.
Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení urikémieu zdravých subjektů bez ohledu
na jejich renální funkci dysfunkcíVe studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce ledvin,
která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkceledvin pacientůPrimární cílový parametr u podskupiny pacientů s urikémií≥ 10mg/dl
Asi 40% pacientů dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti u41% vesrovnání s9% ve skupině alopurinolu v dávce 300mg/100mg jednou denně a 0% ve skupině placeba.
Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí urikémií≥10mg/dl, kteří dosáhli primárního cílového
parametru z hlediska účinnosti léčených febuxostatem 40mg podávaným jednou denně, 49% podávaného jednou denně a 31% Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
300mg klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55% subjektů. Během posledních
4týdnů studie 14% Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
skupině léčené alopurinolem 300mg apoté postupně s časem klesal Během posledních 4 týdnů studie 80mg, 120mgPodíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu které dosáhly průměrné urikémiepo výchozím stavu nižší než 6,0mg/dl, 5,0mg/dl nebo 4,0mg/dl ve
srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné urikémiepo výchozím stavu ≥6,0mg/dl během posledních
32týdnů léčebné fáze V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů až 6. měsícfebuxostatem 80mga 40mgnebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu dnavých záchvatů, pozorován
žádný rozdíl.
Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní studie fáze denně jednou denně změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě urikémii> 6,0mg/dl, byli vyřazeni.
Urikémie vprůběhu času přetrvávalapacientů původně léčených febuxostatem 120mg mělo v 36. měsíci urikémii <6mg/dlTříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4% subjektů, kteří vyžadovali léčbu
záchvatu měsíce.
U 46% pacientů na konečné stabilní léčbě 80mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38% pacientů
léčených 120mgfebuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladinydo závěrečné návštěvy zcela
vyřešil primární hmatný tofus.
Studie FOCUS 62% pacientů nevyžadovalo pro udržení urikémie < 6mg/dl žádnou úpravu dávky a 38% pacientů
vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.
Podíl pacientů s urikémií< 6,0mg/dl více než 80% Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených
febuxostatem TSH užívajících alopurinol Dlouhodobé post-marketingové studie
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie porovnávající
kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a anamnézou závažného
kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris,
koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci zdůvodu
tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění nebo diabetes mellitus se známkami
mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. Kdosažení urikémiepod 6mg/dl byla titrována
dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg vdávkách po 100 mg od 300 mg do 600 mg u pacientů snormálními renálními funkcemi a od 200 mg do
400 mg u pacientů s lehkýmpoškozením funkce ledvin.
Primární cílový parametr v studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární
příhody kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční revaskularizací.
Cílové parametry záměru dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem návštěvám
naplánovaným ve studii.
Vsouhrnu bylo sledováno 6 190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián trvání expozice byl
728dní pro pacienty ve skupině febuxostatu Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95% dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,89–1,21Při analýze jednotlivých složek MACE ufebuxostatu než alopurinolu myokardu cévní mozková příhoda aurgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris 95% interval spolehlivosti 0,59–1,26především vyšším výskytem kardiovaskulárního úmrtí vtéto skupině Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející
sischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly porovnatelné
pro febuxostat a alopurinol.
Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie, se zaslepeným vyhodnocením cílových
parametrů, porovnávající CV s chronickou hyperurikémií pacienti ve věku 60 let a starší a s nejméně jedním jiným CV rizikovým faktoremvhodní pacienti léčeni alopurinolem a pokudto bylo potřebné, byla provedena úprava dávky dle klinického
posouzení, doporučení EULAR a schváleného dávkování. Na konci úvodní fáze léčby alopurinolem, pacienti
s urikémií ˂ 0,36 mmol/l povolenou dávku alopurinolu byli randomizovaní v poměru 1:1 a byli léčeni buď febuxostatem nebo
alopurinolem. Primárním cílovým parametrem studie FAST byla doba do prvního výskytu jakékoli příhody
zahrnuté v kombinovaném cílovém parametru Antiplatelet Trialists’ Collaborative imozkovou příhodu; iiitreatment Celkově bylo randomizováno 6128 pacientů, 3063 na febuxostat a 3065 na alopurinol.
V primární OT analýze byl febuxostat v porovnání s alopurinolem non-inferiorní v incidenci primárního
cílového parametru, který se objevil u 172 pacientů s241 pacienty p˂0,001. OT analýza primárních cílových parametrů v podskupině pacientů s anamnézou IM, cévní
mozkové příhody nebo ACS prokázala nevýznamný rozdíl mezi léčenými skupinami: ve skupině
sfebuxostatem bylo 65 spříhodami; korigované HR 1,02 vpodskupině pacientů se základní anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově byl nižší
počet úmrtí ve skupině s febuxostatem Při léčbě febuxostatem došlo k vyšší redukci urikémie v porovnání s léčbou alopurinolem.