Evrenzo

Farmakoterapeutická skupina: antianemika, jiná antianemika, ATC kód: B03XA05.

Mechanismus účinku
Roxadustat je inhibitor prolylhydroxylázy Aktivita enzymů HIF-PH řídí intracelulární hladiny HIF, transkripčního faktoru, který reguluje expresi
genů zapojených do erytropoézy. Aktivace dráhy HIF je důležitá v adaptivní reakci na hypoxii ke
zvýšení produkce červených krvinek. Pomocí reverzibilní inhibice HIF-PH stimuluje roxadustat
koordinovanou erytropoetickou reakci, která zahrnuje zvýšení plazmatických hladin endogenního
erytropoetinu železa, jehož hladina se zvyšuje během zánětu u CKDdostupnost železa, zvýšenou produkci Hb a zvýšené množství červených krvinek.

Farmakodynamické účinky
Účinky na interval QTc a srdeční frekvenci
Důkladná studie intervalu QT roxadustatu 2,75 mg/kg a jednorázovou supraterapeutickou dávkou 5 mg/kg neprokázala prodloužení intervalu QTc. Stejná důkladná studie intervalu QT prokázala placebem
korigované zvýšení srdeční frekvence až o 9 až 10 tepů za minutu po 8 až 12 hodinách po podání
dávky 2,75 mg/kg a 15 až 18 tepů za minutu po 6 až 12 hodinách po podání dávky 5 mg/kg.

Klinická účinnost a bezpečnost
Vývojový program u anemie s CKD
Účinnost a bezpečnost roxadustatu byla hodnocena po dobu nejméně 52 týdnů v globálně prováděném
programu fáze 3 zahrnujícím 8 multicentrických a randomizovaných studií u pacientů s CKD s anémií
nezávislých na dialýze
Tři studie u NDD pacientů s CKD ve stupni 3–5 byly dvojitě zaslepené a placebem kontrolované
otevřená ESA kontrolovaná studie komparátor. Všechny studie NDD hodnotily účinnost a bezpečnost u pacientů neléčených ESA
korekcí a následným udržováním hladiny Hb v cílovém rozmezí 10 až 12 g/dl
Čtyři otevřené ESA kontrolované DD studie u pacientů na hemodialýze nebo peritoneální dialýze hodnotily účinnost a bezpečnost v různých
podmínkách:

• při nastavení korekce Hb • v nastavení převodu z ESA, kdy pacienti přecházeli z léčby pomocí ESA k udržení Hb
v cílovém rozmezí • při kombinaci přístupů korekce Hb a konverze ESA
Pacienti ve studiích NDD měli stupeň CKD 3–5 a nebyli dialyzovaní. Všichni pacienti měli
průměrnou hladinu Hb ≤ 10,0 g/dl s výjimkou pacientů ve studii DOLOMITES umožňovala průměrnou hladinu Hb ≤ 10,5 g/dl. Hladiny feritinu musely být ≥ 30 ng/ml
≥ 100 ng/ml D5740C00001dostávat žádnou léčbu ESA během12 týdnů před randomizací.

Pacienti ve studiích DD museli být dialyzováni: stabilní závislost na dialýze u pacientů ve studii
PYRENEES incidentní definována jako dialýza ≥ 2 týdny, ale ≤ 4 měsíce. Pacienti ve studiích SIERRAS a ROCKIES byl ≥ 100 ng/ml. Všem pacientům muselo být podáno ESA intravenózně nebo subkutánně po dobu
nejméně 8 týdnů před randomizací, s výjimkou pacientů ve studii HIMALAYAS která vyloučila pacienty, kteří byli léčeni jakýmikoli ESA během 12 týdnů před randomizací.

Léčba roxadustatem se řídila zásadami pokynů pro dávkování popsanými v bodu 4.2.
Demografické údaje a všechny základní charakteristiky v jednotlivých studiích byly mezi skupinami
s roxadustatem a kontrolní skupinou srovnatelné. Medián věku při randomizaci byl 55 až 69 let,
s 16,6 % až 31,1 % ve věkovém rozmezí 65–74 let a s 6,8 % až 35 % ve věku ≥ 75 let. Procento
ženských pacientů se pohybovalo od 40,5 % do 60,7 %. Nejčastěji zastoupenými rasami ve studiích
byli běloši, černoši nebo Afroameričané a Asiaté. Nejběžnější etiologií CKD byla diabetická
a hypertenzní nefropatie. Medián hladin Hb se pohyboval od 8,60 do 10,78 g/dl. Přibližně 50–60 %
pacientů NDD a 80–90 % pacientů DD mělo na počátku dostatek železa.

Údaje ze sedmi studií fáze 3 byly sdruženy do dvou samostatných populací tabulka 4
Do NDD souboru byly zahrnuty tři placebem kontrolované studie NDD roxadustat, 1 884 pacientů užívajících placebofáze 3 alfakontrolovanou studií v NDD populaci.

Do DD souboru byly zahrnuty čtyři ESA kontrolované DD studie roxadustat, 2 360 pacientů užívajících ESA [epoetin alfa a/nebo darbepoetin alfa]souboru byly vytvořeny dva dílčí soubory, které odrážejí dvě různá nastavení léčby:

• Pacienti v DD populaci, kteří byli na dialýze po dobu delší než 2 týdny a kratší než 4 měsíce, byli
označeni jako incidentní • Pacienti v DD populaci, kteří byli na dialýze po této prahové hodnotě 4 měsíce, byli označeni jako
stabilní DD pacienti
Tabulka 4. Přehled vývojového programu roxadustatu fáze 3 u anémie s CKD
Studie na NDD pacientech
Placebem kontrolované studie skupina
alfaNastavení Korekce Hb
Studie ALPS
ANDES
OLYMPUS
DOLOMITES
Randomizované
komparátorStudie na DD pacientech
ESA kontrolované studie Nastavení Konverze ESA Korekce Hb Konverze ESA
a korekce Hb
Studie PYRENEES
SIERRAS
HIMALAYAS
ROCKIES
Randomizované
komparátorDD: závislí na dialýze, ESA: přípravek stimulující erytropoézu, Hb: hemoglobin, NDD: nezávislí na
dialýze.

NDD pacienti s CKD

Výsledky účinnosti

Průběh Hb během léčby
V klinických studiích byl roxadustat účinný při dosahování a udržování cílových hladin Hb
Obrázek 1. Průměrná hladina FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, NDD: nezávislí na dialýze, SE: standardní chyba.

Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb u NDD pacientů s CKD
U NDD pacientů, kteří potřebují léčbu anémie pro korekci Hb, byl podíl pacientů, kteří dosáhli
odpovědi Hb během prvních 24 týdnů, vyšší ve skupině s roxadustatem s placebem Hb od výchozího stavu do 28. až 36. týdne spodní hranice 95 % intervalu spolehlivosti byl nad 1. Ve NDD studiích bylo dosaženo zvýšení Hb
nejméně o 1 g/dl s mediánem doby 4,1 týdne
V otevřené ESA kontrolované NDD studii DOLOMITES dosáhli odpovědi Hb během prvních 24 týdnů, non-inferiorní ve skupině s roxadustatem srovnání s darbepoetinem alfa
Tabulka 5. Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb Populace NDD pacienti s CKD
Nastavení Korekce Hb Korekce Hb
Cílový parametr /
Parametr
NDD soubor 1517-CL-Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1 Roxadustat
n = Darbepoetin
alfa
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hba
Pacienti reagující na léčbu, n [95 % CI]
899 [78,5; 81,8]
163 [7,5; 10,1]
256 [85,4; 92,8]
213 [72,6; 82,8]
Rozdíl podílů [95 % CI] 71,5 [69,40; 73,51] 11,51 [5,66; 17,36]
Poměr šancí [95 % CI] 40,49 [33,01; 49,67] 2,48 [1,53; 4,04]
Populace NDD pacienti s CKD
Nastavení Korekce Hb Korekce Hb
Cílový parametr /
Parametr
NDD soubor 1517-CL-Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1 Roxadustat
n = Darbepoetin
alfa
n = p-hodnota <0,0001 ND
Změna od výchozí hodnoty v Hb Průměrná Průměr Průměr LS 1,91 0,14 1,85 1,Průměrný rozdíl LS [95 % CI] 1,77 [1,69; 1,84] 0,02 [−0,13; 0,16]
p-hodnota <0,0001 0,CFB: změna od výchozí hodnoty, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin,
FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, NDD:
nezávislí na dialýze, PPS: soubor dle protokolu, SD: standardní odchylka.
aHb odpověď během prvních 24 týdnů.
bZměna od výchozí hodnoty Hb do 28. až 36. týdne.

DD pacienti s CKD
Průběh Hb během léčby
V klinických studiích byl roxadustat účinný při dosahování a udržování cílových hladin Hb
Obrázek 2. Průměrná hladina DD: závislí na dialýze, FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, ID: incidentní, SE: standardní
chyba.

Obrázek 3. Průměrná hladina DD skupina
DD: závislí na dialýze, ESA: přípravky stimulující erytropoézu, FAS: analýza celého souboru, Hb:
hemoglobin, SE: standardní chyba.

Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb u DD pacientů s CKD
U DD pacientů, kteří potřebovali léčbu anémie pro korekci Hb, a u pacientů převedených z léčby ESA
došlo ve skupině s roxadustatem ke zvýšení Hb od výchozí hodnoty do 28. až 36. týdne. Toto zvýšení
bylo srovnatelné s nárůstem pozorovaným ve skupině s ESA a bylo nad předem stanoveným rozpětím
non-inferiority −0,75 g/dl. Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb během prvních 24 týdnů, byl
podobný ve skupinách s roxadustatem a ESA
Tabulka 6. Klíčové cílové parametry účinnosti Hb Populace DD pacienti
Nastavení Korekce Hb Konverze ESA

Cílový parametr /
Parametr
ID DD soubor Roxadustat
n = ESA
n = Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 Změna od výchozí hodnoty v Hb Průměrná Průměr Průměr LS 2,17 1,89 0,58 0,Průměrný rozdíl LS [95 % CI] 0,28 [0,110; 0,451] 0,30 p-hodnota 0,0013 <0,Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb a, b
Pacienti reagující na léčbu, n [95 % CI]
453 452 978 959 Rozdíl podílů [95 % CI] 0,3 [−4,5; 5,1] 2,7 [−0,7; 6,0]
Poměr šancí [95 % CI] ND ND
p-hodnota ND ND
Populace DD pacienti
Nastavení Korekce Hb Konverze ESA

Cílový parametr /
Parametr
ID DD soubor Roxadustat
n = ESA
n = Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 CFB: změna od výchozí hodnoty, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, DD:
závislí na dialýze, ESA: látka stimulující erytropoézu, FAS analýza celého souboru, Hb: hemoglobin,
ID: incidentní, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, PPS: soubor dle protokolu, SD: standardní
odchylka.
aHb v cílovém rozmezí 10,0 až 12,0 g/dl během 28. až 36. týdne bez podstoupení záchranné léčby
během 6 týdnů před a během tohoto 8týdenního hodnotícího období.
bÚdaje v ID DD skupině byly analyzovány pouze za 28. až 52. týden.

Záchranná léčba, transfuze červených krvinek a intravenózní podání železa
Vliv roxadustatu na použití záchranné léčby, transfuze červených krvinek a intravenózní podání železa
je popsán v tabulce 7 stabilní, což vše bylo hodnoceno v průběhu času jako indikátory stavu železa.

LDL Vliv roxadustatu na LDL cholesterol je popsán v tabulkách 7 a 8. U pacientů léčených roxadustatem
došlo ke snížení průměrných hladin LDL a HDL srovnání s pacienty léčenými placebem nebo ESA. Účinek na LDL cholesterol byl výraznější, což
vedlo ke snížení poměru LDL/HDL, a byl pozorován bez ohledu na použití statinů.

Tabulka 7. Ostatní klíčové cílové parametry účinnosti: použití záchranné terapie, intravenózní
podání železa každý měsíc a změna LDL cholesterolu Populace NDD pacienti s CKD
Intervence Korekce Korekce
Cílový parametr /
Parametr
NDD soubor Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1 Roxadustat
n = Darbepoetin
alfa
n = Počet pacientů se
záchrannou léčbou, n
ND
RBC 118 i.v. podání železa 50 ESA 48 IR 10,4 41,Poměr rizik 0,ND 95 % CI 0,16; 0,p-hodnota <0,Počet pacientů
s i.v. podáním železa, n
20 IR
9,9 21,Populace NDD pacienti s CKD
Intervence Korekce Korekce
Cílový parametr /
Parametr
NDD soubor Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1 Roxadustat
n = Darbepoetin
alfa
n = Poměr rizik 0,95% CI 0,26; 0,p-hodnota 0,Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu Průměr LS −0,446 0,066 −0,356 0,95 % CI −0,484; −0,409 0,017; 0,116 −0,432;
−0,−0,033; 0,Průměrný rozdíl
LS ANCOVA: analýza kovariance, CI: interval spolehlivosti, ESA: přípravek stimulující erytropoézu,
FAS: analýza celého souboru, IR: míra výskytu LDL: lipoprotein o nízké hustotě, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, NDD: nezávislí na
dialýze, R: roxadustat, RBC: červené krvinky.
Pro použití záchranné terapie byl NDD soubor analyzován až do 52. týdne.
2Během 1.–36. týdne.
Změna od výchozí hodnoty LDL cholesterolu byla u studie OLYMPUS pouze do 24. týdne.

ne.


Tabulka 8. Ostatní klíčové cílové parametry účinnosti: použití záchranné terapie, intravenózní
podání železa každý měsíc a změna LDL cholesterolu Populace DD pacienti s CKD
Intervence Korekce Konverze
Cílový parametr /
Parametr
ID DD soubor Roxadustat
n = ESA
n = Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 Průměrné měsíční i.v. podání železa během 28.–52. týdne 70,42,61,Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu Analýza pomocí ANCOVA
Průměr LS −0,610 −0,157 −0,408 −0,95% CI −0,700; −0,520 −0,245; −0,069 −0,449; −0,368 −0,074; 0,Průměrný rozdíl LS
Intervence Korekce Konverze
Cílový parametr /
Parametr
ID DD soubor Roxadustat
n = ESA
n = Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 p-hodnoty uvedené pro ID DD a stabilní DD soubory jsou nominální p-hodnoty.
ANCOVA: analýza kovariance, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, DD:
závislí na dialýze, ESA: látka stimulující erytropoézu, FAS analýza celého souboru, ID: incidentní
dialýza, i.v.: intravenózní, LDL: lipoprotein o nízké hustotě, LS: nejmenší čtverce, R: roxadustat.
Časové období u studie PYRENEES studie ROCKIES
V dialyzační studii SIERRAS léčby ve skupině s roxadustatem transfuzi červených krvinek ve srovnání se skupinou s EPO-alfa
statisticky významné
Výsledky ohlášené nedialyzovanými pacienty
Ve studii DOLOMITES z hlediska SF-36 PF a SF-36 VT.

Výsledky ohlášené dialyzovanými pacienty
Ve studii PYRENEES změn SF-36 PF a SF-36 VT od výchozí hodnoty do 12. až 28. týdne.

Klinická bezpečnost
Metaanalýza sdružených, posuzovaných kardiovaskulárních příhod
Metaanalýza posuzovaných závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod úmrtí ze všech příčin [ACM], infarkt myokardu, cévní mozkovou příhoduACM, infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris nebo
městnavé srdeční selhání
Výsledky MACE, MACE + a ACM jsou uvedeny pro tři datové soubory pomocí souhrnného poměru
rizika • Souhrnný datový soubor placebem kontrolované korekce Hb u NDD pacientů [zahrnuje
pacienty ve studiích OLYMPUS • Souhrnný datový soubor ESA kontrolované korekce Hb u NDD a ID-DD pacientů [zahrnuje
pacienty ve studiích DOLOMITES DD pacienty ve studiích SIERRAS tabulka 4]
• Souhrnný datový soubor ESA kontrolovaného přechodu z ESA u stabilních DD pacientů
[zahrnuje pacienty ve studii PYRENEES ROCKIES
MACE, MACE+ a ACM v souboru placebem kontrolované korekce Hb u pacientů s CKD nezávislých
na dialýze
U NDD pacientů analýza pro údaje MACE, MACE+ a ACM analýz prováděných během léčby
zahrnovala všechny údaje od zahájení hodnocené léčby až do konce sledování léčby, což je 28 dnů po
poslední posledním podání. Analýzy prováděné během léčby používaly Coxův model nepřímého
vážení pro pravděpodobnost necenzurovaných subjektů rozdíly v době sledování mezi roxadustatem a placebem, včetně identifikovaných přispěvatelů ke
zvýšenému riziku a předčasnému ukončení léčby, zejména výchozích hodnot determinant odhadované
rychlosti glomerulární filtrace modelu nějaké zbytkové zmatení, zůstává nejisté. HR pro analýzy při léčbě byly 1,26; 1,17 a 1,16 tabulka 9sledování po léčbě. Analýza ITT byla zahrnuta pro ilustraci nepoměru v distribuci rizika ve prospěch
placeba v analýze prováděné během léčby, avšak analýzy ITT obecně vykazují snížení přesnosti
odhadu účinku léčby hodnoceným přípravkem a zkreslení těchto analýz ITT nelze zcela vyloučit,
zvláště pokud byla záchranná léčba ESA zavedena po ukončení hodnocené léčby. HR byly 1,10; 1,resp. 1,08 s horními limity 95% CI 1,27; 1,21 resp. 1,26.

Tabulka 9. KV bezpečnost a úmrtnost v NDD souboru pacientů v placebem kontrolované
korekci Hb


MACE MACE+ ACM
Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1 Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1










Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1 Při léčbě
Počet pacientů s
příhodami FAIR 8,7 6,8 11,6 10,1 6,4 5,HR ITT
Počet pacientů
s příhodami FAIR 10,6 10,3 13,2 13,2 8,3 8,HR ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+. CI: interval spolehlivosti, FAIR: následná
upravená míra výskytu MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda mozková příhodanestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.

MACE, MACE+ a ACM v souboru ESA kontrolované korekce Hb u pacientů s CKD, kteří nejsou
závislí na dialýze, a u incidenčních pacientů s CKD, kteří jsou závislí na dialýze
V nastavení korekce Hb u NDD a ID-DD pacientů byly základní charakteristiky a míry přerušení
léčby srovnatelné mezi souhrnnými pacienty s roxadustatem a souhrnnými pacienty s ESA. Analýza
pacientů pro údaje MACE, MACE+ a ACM pozorovaných při léčbě prokázala HR 0,79; 0,resp. 0,78 s horními limity 95% CI 1,02; 0,98 resp. 1,05 neprokazují u roxadustatu ve srovnání s ESA zvýšenou kardiovaskulární bezpečnost nebo riziko
úmrtnosti u pacientů s CKD vyžadujících korekci Hb.

Tabulka 10. KV bezpečnost a úmrtí v souboru ESA kontrolované korekce Hb

MACE MACE+ ACM
Roxadustat
n = 1 083
ESA
n = 1 059
Roxadustat
n = 1 083
ESA
n = 1 059
Roxadustat
n = 1 083
ESA
n = 1 059
Při léčbě
Počet pacientů
s příhodami
105 FAIR 6,5 8,2 8,3 10,3 4,6 6,HR ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+, CI: interval spolehlivosti, ESA: látka
stimulující erytropoézu, HR: poměr rizik, IR: míra výskytu MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda mozková příhodanestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.

MACE, MACE + a ACM v souboru ESA kontrolovaného přechodu z ESA u stabilních pacientů s CKD
závislých na dialýze
Výsledky analýzy u stabilních DD pacientů převedených z ESA pro MACE, MACE+ a ACM
pozorované při léčbě vykázaly HR 1,18; 1,03 resp. 1,23, přičemž horní limit 95% CI pro HR byl 1,38;
1,19 resp. 1,49 u pacientů ve skupině s roxadustatem došlo na začátku studie k přechodu z ESA a dopad inherentního
rizika při přechodu na jakoukoli novou léčbu vůči přetrvávající léčbě se stabilizovaným Hb může
znehodnotit kvalitu pozorovaných výsledků, a proto jakékoli srovnání odhadů účinků léčby nelze určit
spolehlivě.

Tabulka 11. KV bezpečnost a úmrtnost v ESA kontrolovaném ESA konverzním stabilním DD
souboru


MACE MACE+ ACM
Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 Při léčbě
Počet pacientů
s příhodami
297 IR 10,4 9,2 12,5 12,3 7,4 6,HR ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+. CI: interval spolehlivosti, ESA: látka
stimulující erytropoézu, HR: poměr rizik, IR: míra výskytu MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda mozková příhodanestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.