Evenity

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, jiná léčiva ovlivňující stavbu a
mineralizaci kostí, ATC kód: M05BX06.

Mechanismus účinku

Romosozumab je humanizovaná monoklonální protilátka čímž se zvyšuje tvorba kosti v důsledku aktivace buněk kostní výstelky, zvyšuje produkci kostní
hmoty osteoblasty a nábor osteoprogenitorových buněk. Navíc romosozumab vede ke změnám
v expresi mediátorů osteoklastů, čímž se snižuje resorpce kosti. Společně tento dvojí účinek na
zvýšení tvorby kostí a snížení resorpce kosti má za následek rychlý nárůst trabekulární a kortikální
kostní hmoty, zlepšení struktury a pevnosti kostí.

Farmakodynamické účinky

U postmenopauzálních žen s osteoporózou romosozumab zvýšil marker tvorby kostí, N terminální
propeptid prokolagenu typu 1 ve srovnání s placebem 2 týdny po zahájení léčby, následovaný návratem na hladiny placeba v 9.
měsíci a poklesem na přibližně o 15 % níže než u placeba ve 12. měsíci. Romosozumab snižoval
marker resorpce kostí C-telopeptid kolagenu typu 1 ve srovnání s placebem 2 týdny po zahájení léčby. Hladiny CTX zůstaly pod hladinou pro placebo a
byly ve 12. měsíci přibližně o 25 % nižší než u placeba.

Po ukončení léčby romosozumabem u postmenopauzálních žen s osteoporózou se hladiny P1NP
vrátily na výchozí hodnoty během 12 měsíců; CTX se během 3 měsíců zvýšil nad výchozí hodnoty a
vrátil se k výchozím hodnotám do 12. měsíce, což odráží reverzibilitu účinku. Po opakované léčbě
romosozumabem zvýšení P1NP a snížení CTX účinkem romosozumabu podobné účinkům pozorovaným během
počáteční léčby.

Účinnost v klinických studiích

Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen

Účinnost a bezpečnost romosozumabu byla hodnocena ve dvou pivotních studiích, studii
kontrolované alendronátem
Studie 20110142
Účinnost a bezpečnost romosozumabu při léčbě osteoporózy u postmenopauzálních žen byla
hodnocena v multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, alendronátem
kontrolované superioritní studii u 4 093 postmenopauzálních žen ve věku 55 až 90 let 74,3 let
Zařazené ženy měly buď T-skóre BMD proximálního femuru nebo krčku femuru ≤ -2,50 a buď alespoň 1 středně těžkou nebo těžkou
zlomeninu obratlů, nebo alespoň 2 lehké vertebrální zlomeniny; nebo T-skóre BMD celkového
proximálního femuru nebo krčku femuru ≤ -2,00 a buď alespoň 2 středně těžké nebo těžké
vertebrální zlomeniny, nebo zlomeninu proximálního femuru, ke které došlo během 3 až 24 měsíců
před randomizací.

Průměrná výchozí hodnota T-skóre BMD v bederní páteři, celkovém proximálním femuru a krčku
femuru byla -2,96, -2,80, resp. -2,90, 96,1 % žen mělo na počátku vertebrální zlomeninu a 99,0 %
žen mělo předchozí osteoporotickou zlomeninu. Ženy byly randomizovány k podávání buď subkutánní injekce romosozumabu jednou za měsíc, nebo alendronátu perorálně
jednou týdně, zaslepeným způsobem po dobu 12 měsíců. Po 12měsíčním dvojitě zaslepeném období
studie byly ženy v obou ramenech převedeny na alendronát, zatímco zůstaly zaslepené ke své
počáteční léčbě. Primární analýza byla provedena, když všechny ženy dokončily studijní návštěvu ve
24. měsíci a klinické příznaky zlomeniny byly potvrzeny u nejméně 330 žen a vyskytly se po
mediánu doby sledování přibližně 33 měsíců studie. Ženy užívaly denně dávky vápníku a vitaminu
D.

Primárními cílovými parametry účinnosti byly výskyt nové vertebrální zlomeniny do 24. měsíce a
výskyt klinické zlomeniny analýze.

Účinky na nové vertebrální, klinické, nevertebrální zlomeniny, zlomeniny proximálního femuru a
hlavní osteoporotické zlomeniny
Jak je uvedeno v tabulce 1, romosozumab snížil výskyt nové vertebrální zlomeniny do 24. měsíce
< 0,001oproti léčbě samotným alendronátem. Tabulka 1 rovněž ukazuje snížení rizika nevertebrálních
zlomenin, zlomenin proximálního femuru a hlavních osteoporotických zlomenin až do primární
analýzy ve 12. a 24. měsíci.

Tabulka 1. Účinek romosozumabu na výskyt a riziko nových vertebrálních, klinických,
nevertebrálních zlomenin, zlomenin proximálního femuru a hlavních
osteoporotických zlomenin u postmenopauzálních žen s osteoporózou

Podíl žen se zlomeninou Snížení
absolutního
rizika
Snížení
relativního
rizika Alendronát/
Alendronát Romosozumab/
Alendronát
Nové vertebrální
Až do 12. měsíce 85/1 703 Až do 24. měsícea 147/1 834 Klinickéb
Až do 12. měsíce 110/2 047 Primární analýza
přibližně 33 měsíců266/2 047 Nevertebrální
Až do 12. měsíce⠀přibližněProximálního femuru
Až do 12. měsíce⠀přibližně㘶一Hlavní osteoporotickéd
Až do 12. měsíce⠀přibližně愮skupiny, výchozí hodnota BMD T-skóre celkového proximálního femuru zlomenin obratlů na počátku léčby. Porovnání léčby vychází z upraveného logistického regresního modelu.
b. Klinické zlomeniny zahrnují všechny symptomatické zlomeniny včetně nevertebrálních zlomenin a bolestivých
zlomenin obratlů. Porovnání léčby vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik.
c. NA: není k dispozici, protože subjekty mají při primární analýze různou expozici.
d. Hlavní osteoporotické zlomeniny zahrnují zlomeniny proximálního femuru, předloktí, humeru a klinické
vertebrální zlomeniny.

Účinky na minerální denzitu kostí U postmenopauzálních žen s osteoporózou zvýšil romosozumab podávaný 12 měsíců s následným
podáváním alendronátu po dobu 12 měsíců BMD ve srovnání se samotným alendronátem ve 12. a
24. měsíci
Po 12 měsících léčby zvýšil romosozumab hodnotu BMD bederní páteře oproti výchozímu stavu u
98 % postmenopauzálních žen.

Tabulka 2. Průměrná procentuální změna BMD od výchozího stavu do 12. a 24. měsíce u
postmenopauzálních žen s osteoporózou

Alendronát/alendronát
Průměr n = 2 047a
Romosozumab/alendronát
Průměr n = 2 046a
Rozdíl v léčbě při
změně z alendronátu
na alendronát
Ve 12. měsíci
Bederní páteř 5,0 Celkový
proximální
femur
2,9 KrčekVe 24. měsíci 
䈀敤敲䌀灲潸㌬KrčekPrůměry a intervaly spolehlivosti vycházejí od pacientek s dostupnými údaji. Na základě modelu ANCOVA byly vloženy
chybějící hodnoty výchozí BMD a procentuální změna BMD od výchozího stavu ve 12. a 24. měsíci podle imputačního
vzoru založeného na kontrole.
a Počet randomizovaných žen
b p-hodnota < 0,001

Významný rozdíl v BMD dosažený během prvních 12 měsíců byl udržován až do 36. měsíce po
přechodu na / pokračování užívání alendronátu. Rozdíly v léčbě byly pozorovány v 6. měsíci
v bederní páteři, celkovém proximálním femuru a krčku femuru.

Studie 20070337
Účinnost a bezpečnost romosozumabu při léčbě postmenopauzální osteoporózy byla hodnocena
v multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s
paralelními skupinami u 7 180 postmenopauzálních žen ve věku 55 až 90 let zlomeniny.

Koprimární cílové parametry účinnosti byly výskyt nových vertebrálních zlomenin do 12. měsíce a
do 24. měsíce.

Romosozumab snížil výskyt nových vertebrálních zlomenin do 12. měsíce rizika: 1,3 % [95% CI: 0,79; 1,80], snížení relativního rizika: 73 % [95% CI: 53; 84], upravená
p-hodnota < 0,001[95% CI: 1,30; 2,49], snížení relativního rizika: 75 % [95% CI: 60, 84], upravená p-hodnota <
0,001
Ženy přecházející z léčby bisfosfonáty

Studie 20080289
Bezpečnost a účinnost romosozumabu u postmenopauzálních žen se závažnou osteoporózou
přecházejících z léčby bisfosfonáty romosozumabu v předchozích 3 letech užívalo alendronátrandomizované, otevřené studii u 436 postmenopauzálních žen ve věku 56 až 90 let 71,5 let
Primární proměnnou účinnosti byla procentuální změna v BMD celkového proximálního femuru od
výchozího stavu ve 12. měsíci. Romosozumab významně zvýšil BMD celkového proximálního
femuru ve srovnání s teriparatidem ve 12. měsíci [95% CI: 2,8; 4,0], p-hodnota < 0,0001vznik fraktur, avšak v ramenu léčeném romosozumabem bylo pozorováno sedm fraktur a v ramenu
léčeném teriparatidem bylo zaznamenáno devět fraktur během klinického hodnocení.

Kostní histologie a histomorfometrie

V podstudii s kostní histologií bylo od 139 postmenopauzálních žen s osteoporózou ve 2. měsíci a
12. měsíci kosti kyčelní. Kvalitativní histologická hodnocení ukázala normální kostní architektoniku a kvalitu
ve všech časových bodech, normální lamelární kost, která nevykazovala žádné defekty mineralizace,
pletivové kosti, fibrózy dřeně nebo klinicky významnou abnormalitu kostní dřeně u pacientek
léčených romosozumabem.

Histomorfometrická hodnocení biopsií ve 2. a 12. měsíci u žen vykázala zvýšení parametrů kostní
formace a snížení parametrů kostní resorpce, přičemž došlo ke zvýšení objemu kostní hmoty a
tloušťky trabekul ve skupině s romosozumabem oproti skupině s placebem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
romosozumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě osteoporózy. Informace
o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.