Equitor

11
Absorpce
Podání pirfenidonu ve formě tobolek s jídlem vede k velkému snížení hodnoty Cmax (o 50 %) a menšímu
účinku na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky 801 mg
zdravým dobrovolníkům staršího věku (věk 50–66 let) s jídlem se rychlost absorpce pirfenidonu snížila,
zatímco hodnota AUC činila 80–85 % hodnoty AUC pozorované při podání přípravku nalačno.
Bioekvivalence byla demonstrována při podání nalačno, pro porovnání jedné 801mg tablety se třemi
267mg tobolkami. Tableta 801 mg splnila kritéria bioekvivalence na základě AUC měření v porovnání
s tobolkami při podání s jídlem, zatímco 90% interval spolehlivosti pro hodnoty Cmax (108,26 % -
125,60 %) mírně přesáhl horní hranici standardního limitu bioekvivalence (90% interval spolehlivosti:
80 % - 125 %). Vliv jídla na AUC perorálního pirfenidonu byl konzistentní, v porovnání mezi podáním
tablety nebo tobolky. Na základě porovnání stavu na lačno při podávání obou forem s jídlem bylo
zjištěno, že jídlo snižuje Cmax pirfenidonu, tablety pirfenidonu snižují Cmax o něco méně (o 40 %) než
tobolky pirfenidonu (o 50 %). U osob, které užívaly přípravek s jídlem, byl pozorován nižší výskyt
nežádoucích účinků (nauzea a závratě) v porovnání se skupinou, které byl přípravek podán nalačno.
Proto se doporučuje podávat pirfenidon s jídlem, aby se snížil výskyt nauzey a závratí.

Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.

Distribuce
Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední
hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných
v klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při rovnovážném stavu je
při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci pirfenidonu do tkání.

Biotransformace
Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Data in vitro naznačují určité farmakologicky
relevantní působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu) při koncentracích vyšších než
maximální plazmatické koncentrace u pacientů s IPF. To může být klinicky relevantní u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je zvýšena plazmatická expozice 5-karboxy-pirfenidonu.

Eliminace
Clearance pirfenidonu po perorálním podání se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více různými
dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg
do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila hodnota clearance
přibližně o 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky
pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané
dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina (>95 %) pirfenidonu se
vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči v
nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty
se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí jater.
Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater vzrostla expozice pirfenidonu
v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 x 267mg tobolka). Pirfenidon se
má u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater používat obezřetně a pacienti mají být
pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor
enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Pirfenidon je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní
rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je
metabolizována převážně na 5-karboxy-pirfenidon. Průměrná hodnota (SD) AUC0-∞ 5-karboxy-
12
pirfenidonu byla významně vyšší u skupin se středně těžkou (p = 0,009) a těžkou (p < 0,0001) poruchou
funkce ledvin než u skupiny s normální funkcí ledvin; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4) mg•h/l ve srovnání
s 28,7 (4,99) mg•h/l.

Stupeň poruchy
funkce ledvin Statistika
AUC0-∞ (mg•hr/l)
Pirfenidon 5-karboxy-pirfenidon
normální
n = Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
42,6 (17,9)
42,0 (33,1–55,6)
28,7 (4,99)
30,8 (24,1–32,1)
lehká
n = Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
59,1 (21,5)
51,6 (43,7–80,3)
49,3a (14,6)
43,0 (38,8–56,8)
středně těžká
n = Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
63,5 (19,5)
66,7 (47,7–76,7)
100b (26,96,3 (75,2–123)
těžká
n = Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
46,7 (10,9)
49,4 (40,7–55,8)
168c (67,4)
150 (123–248)

AUC0-∞ = oblast pod křivkou koncentrace v čase od času nula do nekonečna
a p-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnání Bonferroniho testem)
b p-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnání Bonferroniho testem)
c p-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnání Bonferroniho testem)

Expozice 5-karboxy-pirfenidonu se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvyšuje
3,5násobně nebo i vícenásobně. Klinicky relevantní farmakodynamická aktivita metabolitu u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin nemůže být vyloučena. U pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. Pirfenidon se má používat s opatrností u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu je
použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce ledvin
a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku, pohlaví
nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.