Envarsus

Absorpce

Jestliže byl léčivý přípravek Envarsus podáván po jídle, jeho biologická dostupnost po perorálním
podání byla snížena; pokud byl přípravek užit přímo po jídle s vysokým obsahem tuku, míra absorpce
byla snížena o 55 % a maximální koncentrace v plazmě byla snížena o 22 %. Proto se přípravek
Envarsus má obecně užívat nalačno, aby byla absorpce maximální.

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém gastrointestinálním traktu.
Dostupný takrolimus je obecně rychle absorbován. Takrolimus v přípravku Envarsus je v lékové
formě s prodlouženým uvolňováním, což vede k prodlouženému absorpčnímu profilu po perorálním
podání s průměrnou dobou do dosažení maximální koncentrace v krvi v ustáleném stavu.

Absorpce je proměnlivá a průměrná biologická dostupnost takrolimu po perorálním podání je v
rozmezí 20-25 % s transplantovanou ledvinou je biologická dostupnost přípravku Envarsus po perorálním podání
přibližně o 40 % vyšší než po stejné dávce takrolimu v lékové formě s okamžitým uvolňováním

U přípravku Envarsus byly ve srovnání jak s lékovou formou s okamžitým uvolňováním s lékovou formou podávanou jednou denně maximálních a minimálních koncentrací fluktuací a procento rozdílu byly při podávání přípravku Envarsus tablety významně nižší.

U přípravku Envarsus existuje v ustáleném stavu silná korelace mezi AUC a minimálními hladinami
v plné krvi. Sledování minimálních hladin takrolimu v krvi je proto dobrým odhadem systémové
expozice.

Výsledky testu in vitro naznačují, že v souvislosti s požitím alkoholu nebude in vivo přítomno riziko
dávkového dumpingu.

Distribuce

Distribuci takrolimu po intravenózním podání u člověka lze popsat jako bifázickou.

V systémové cirkulaci se takrolimus silně váže na erytrocyty, což vede k přibližnému distribučnímu
poměru koncentrací plná krev/plazma 20:1. V plazmě se takrolimus ve velké míře plazmatické proteiny, především na sérový albumin a na α-1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle rozsáhle distribuován. Distribuční objem v ustáleném stavu, stanovený na základě
koncentrací v plazmě, je přibližně 1 300 litrů zprůměrované koncentrace v plné krvi je 47,6 litrů.

Biotransformace

Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, především prostřednictvím cytochromu
P450-3A4 metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla
in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná jako u takrolimu. Ostatní metabolity mají pouze
slabou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémové cirkulaci je přítomen pouze jeden z
neaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity proto nepřispívají k farmakologické
aktivitě takrolimu.

Eliminace

Clearance takrolimu je nízká. U zdravých subjektů byla na základě koncentrací v krvi průměrná
celotělová clearance odhadována na 2,25 l/h. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledviny a
srdce byly zjištěny hodnoty 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h hodnoty clearance pozorované po transplantacích zodpovídají faktory, které vedou ke zvýšení volné
frakce takrolimu, jako je například nízký hematokrit a nízké hladiny proteinů, nebo zvýšený
metabolismus indukovaný kortikosteroidy.
Takrolimus má dlouhý a proměnlivý poločas. Průměrný poločas v krvi u zdravých subjektů je
přibližně 30 hodin.
Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity vyloučila
stolicí. Přibližně 2 % radioaktivity se vyloučilo močí. V moči a stolici bylo zjištěno méně než 1 %
nezměněného takrolimu, což naznačuje, že takrolimus je před exkrecí téměř úplně metabolizován;
hlavní cestou eliminace je tedy žluč.