sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Entocort klyzma 2 mg tableta a rozpouštědlo pro rektální suspenzi


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta pro rektální suspenzi obsahuje budesonidum 2,3 mg. Připravené klyzma má objem 115 ml.
Reziduální objem po aplikaci přípravku je asi 15 ml, tzn., že jednotlivá dávka budesonidu je asi 2 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: laktóza, monohydrát laktózy (tablety), methylparaben,
propylparaben (roztok)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta a rozpouštědlo pro rektální suspenzi (klyzma).

Jedno klyzma se skládá:
• ze slabě nažloutlé bikonvexní tablety.
• ze 115 ml čirého bezbarvého roztoku.
• z jednotlivě baleného aplikátoru klyzmatu.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ulcerózní kolitida v oblasti konečníku, colon sigmoideum a colon descendens a eventuálně Crohnova
choroba v této lokalizaci.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí
Jedno Entocort klyzma na noc po dobu 4 týdnů. Plného účinku je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů. Pokud nedojde k remisi onemocnění v průběhu 4 týdnů, může být doba léčby prodloužena
na 8 týdnů.

Pediatrická populace
Zkušenosti s podáváním přípravku dětem jsou omezené.

Starší pacienti
Není nutná úprava dávkování.

Způsob podání
Entocort klyzma sestává z tablet, rozpouštědla v lahvičce a jednotlivě balených aplikátorů pro vpravení
rektální suspenze.
Pacienta je nutné poučit o následujících zásadách:

- pečlivě přečíst „Příbalovou informaci“, která je součástí každého balení
- suspenzi k podání do konečníku připravit těsně před podáním, jednu tabletu vhodit do lahvičky
s rozpouštědlem, intenzivně třepat nejméně po dobu 15 sekund až do úplného rozpuštění.
- aplikovat suspenzi večer před spaním

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na budesonid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Systémové nebo lokální bakteriální, plísňové a virové infekce.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Mohou se objevit nežádoucí účinky typické pro systémové glukokortikoidy. Jedním z možných
systémových projevů je glaukom.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s infekčním onemocněním nebo jinými problémy, kdy
mohou mít systémové glukokortikoidy nežádoucí účinky.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, kteří jsou převáděni z léčby systémově účinkujícími
glukokortikoidy, protože mohou mít útlum kůry nadledvin. U těchto pacientů je vhodné sledovat funkci
nadledvin a dávky systémově působících steroidů je nutné snižovat velmi opatrně.

Někteří pacienti se v průběhu vysazování systémově účinkujících glukokortikoidů necítí dobře. Stěžují
si např. na bolest svalů a kloubů. O nedostatečné účinnosti glukokortikoidů lze uvažovat tehdy, pokud
se objeví takové symptomy, jako je únava, bolest hlavy, nauzea a zvracení. V těchto případech je někdy
nezbytné dočasně zvýšit dávku systémově účinkujících glukokortikoidů.

Převod pacienta z léčby systémově účinkujícími glukokortikoidy na Entocort klyzma někdy vyvolá
expresi alergie, např. ve formě rýmy nebo ekzému.

Insuficience jater může ovlivnit eliminaci glukokortikoidů vedoucí ke zpomalení rychlosti eliminace a
vyšší systémové expozici. Je třeba pamatovat na možné systémové účinky. Farmakokinetika budesonidu
po intravenózním podání je však podobná u zdravých jedinců a u pacientů s jaterní cirhózou.
Po perorálním podání budesonidu dochází u pacientů s insuficiencí jater ke zvýšení biologické
dostupnosti budesonidu.

Očekává se, že souběžná léčba s inhibitory CYP3A, včetně léčivých přípravků obsahujících ketokonazol
a kobicistat, zvyšuje riziko systémových nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této
kombinace, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků
kortikosteroidů. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích
účinků kortikosteroidů. Pokud to není možné, je třeba prodloužit časový odstup mezi podáním obou
léčiv na maximum a uvažovat i o snížení dávky budesonidu (viz bod 4.5).

Porucha zraku
U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta
objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta
k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná
onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i
lokálním použití kortikosteroidů.

Při chronickém podávání vyšších dávek přípravku se mohou zvýraznit systémové účinky
glukokortikoidů (hyperkortizolismus a suprese nadledvin). Vzhledem k aplikační cestě a lékové formě
je však předávkování při chronickém podávání přípravku Entocort klyzma nepravděpodobné.

Entocort klyzma obsahuje laktózu, methyl- a propylparaben, které mohou u některých pacientů
vyvolat reakci z přecitlivělosti.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U žen, které užívají estrogeny nebo perorální kontraceptiva, byly pozorovány zvýšené plazmatické
koncentrace a zvýšená účinnost kortikosteroidů. Ovšem nízko dávkovaná perorální kontraceptiva, která
zvyšovala plazmatické koncentrace prednisolonu více než dvakrát, neměla vliv na plazmatické
koncentrace budesonidu po perorálním podání.

Metabolismus budesonidu je zprostředkován především CYP3A4, isoenzymem cytochromu P450.
Ovlivnění metabolismu jiných látek inhibicí tohoto isoenzymu budesonidem je nepravděpodobné, neboť
afinita budesonidu k tomuto enzymu je nízká. Inhibice CYP3A4 ketokonazolem však může zvyšovat
systémovou dostupnost budesonidu.

Studie in vivo prokázaly, že perorálně podávaný ketokonazol nebo proteázové inhibitory (účinné
inhibitory CYP3A4 v játrech a sliznici gastrointestinálního traktu) vyvolaly několikanásobný vzestup
biologické dostupnosti perorálního budesonidu (viz bod 4.4). Vzhledem k tomu, že neexistují klinické
údaje, které by podporovaly dávkové doporučení, tyto kombinace je třeba vyloučit. Pokud to není
možné, je nutné prodloužit časový odstup mezi podáním obou léčiv na maximum a je třeba uvažovat
o snížení dávky budesonidu.

Souběžné podávání budesonidu s induktory CYP3A4, např. karbamazepinem, může snižovat expozici
budesonidu, což může vyvolat potřebu zvýšit dávku budesonidu.

Z důvodu suprese adrenální funkce může dojít ke zkreslení výsledků (nízké hodnoty) u ACTH
stimulačního testu v diagnóze funkce hypofýzy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
U březích zvířat vedlo podávání budesonidu, podobně jako u jiných glukokortikoidů, k vývojovým
abnormalitám plodu. Vztah těchto poznatků k situaci u lidí nebyl dosud ověřen. Podobně jako podávání
jiných léčiv, je nutné i v případě podávání přípravku Entocort klyzma v průběhu těhotenství vážit
potenciální prospěch pro matku a riziko pro plod.

Kojení
Budesonid je vylučován do mateřského mléka. Podle dat, která byla získána s inhalovaným
budesonidem (dlouhodobá léčba 200 μg nebo 400 μg denně), je expozice kojence při podávání
terapeutických dávek přípravku Entocort klyzma zanedbatelná.

Ve farmakokinetické studii byla pro obě uvažované dávky odhadovaná denní dávka, které byl vystaven
plod, 0,3 % denní dávky, které byla vystavena matka. Průměrná plazmatická koncentrace na straně
plodu byla 1/600 koncentrace pozorované na straně matky a za předpokladu úplné perorální
biodostupnosti budesonidu u plodu. Koncentrace budesonidu ve vzorcích plazmy plodu byly vždy
menší než limit kvantifikace.

Na základě dat s inhalovaným budesonidem a s ohledem na lineární farmakokinetiku budesonidu
v rámci terapeutického dávkového intervalu pro inhalovaný budesonid, se předpokládá, že expozice
kojence je nízká.

Tato data podporují použití perorálně nebo rektálně podávaného budesonidu i v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Entocort klyzma nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Pro výskyt nežádoucích účinků byly použity následující definice: velmi časté ( 1/10), časté ( až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné
(< 1/10000).

Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Gastrointestinální poruchy Časté



gastrointestinální poruchy, např.
flatulence, nauzea, průjem,
dyspepsie

Méně časté duodenální nebo gastrický vřed
Vzácné

pankreatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté kožní reakce (kopřivka a
exantém)
Méně časté ekchymóza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Vzácné osteonekróza
Psychiatrické poruchy Časté deprese
Méně časté agitovanost a nespavost, úzkosti
Vzácné agresivita
Endokrinní poruchy Vzácné projevy nebo příznaky
systémových účinků
glukokortikoidů včetně
hypofunkce nadledvin
Poruchy oka Vzácné katarakta včetně subkapsulární
katarakty, glaukom, rozmazané
vidění (viz také bod 4.4)
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné anafylaktická reakce

Většina nežádoucích účinků uvedená v tomto souhrnu údajů o přípravku se očekává také u jiných
glukokortikoidů.

Ve vzácných případech se mohou po rektálním podání budesonidu, patrně v závislosti na podané dávce,
délce podávání, současné a předchozí léčbě glukokortikoidy a individuální vnímavosti pacienta, objevit
systémové účinky glukokortikoidů včetně hypofunkce nadledvin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hlášení o projevech akutní toxicity a/nebo smrti po předávkování glukokortikoidy jsou vzácná. Akutní
předávkování přípravkem Entocort klyzma, dokonce i ve vysokých dávkách, není zpravidla klinickým
problémem. Pro případ akutního předávkování není k dispozici specifické antidotum. Pokud by omylem
došlo k perorální aplikaci tablet, doporučuje se okamžitě provést výplach žaludku, vyvolat zvracení a
následně podpůrnou a symptomatickou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti:

Farmakoterapeutická skupina: střevní protizánětlivá léčiva
ATC kód: A07EA
Budesonid je glukokortikoid s vysokým lokálním protizánětlivým účinkem.

Přesný mechanismus účinku glukokortikoidů v léčbě ulcerózní kolitidy není zcela znám. Důležité jsou
pravděpodobně protizánětlivé účinky, jako je inhibice uvolňování mediátorů zánětu a inhibice imunitní
odpovědi zprostředkované cytokiny.

Při doporučeném dávkování přípravku Entocort klyzma budesonid nevyvolává klinicky významné
změny bazálních plazmatických koncentrací kortisolu ani koncentrací po stimulaci ACTH. Vliv na ranní
plazmatické koncentrace kortisolu a funkci nadledvin jsou významně menší ve srovnání s podáním
25 mg prednisolonu denně ve formě klyzmatu.

Pediatrická populace

Ve 4týdenní jednoduše zaslepené randomizované referenční látkou kontrolované studii v paralelních
větvích byla srovnávána klinická účinnost a bezpečnost glukokortikoidu ve formě klyzmatu u 47 dětí
s ulcerózní kolitidou. 23 dětí (7-15 let) bylo randomizováno a léčeno přípravkem Entocort klyzma a
24 dětí (6-15 let) přípravkem Pred-Clysma klyzma. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla
remise definovaná endoskopickým průkazem zlepšení a absencí klinických příznaků ulcerózní kolitidy.
Podíl pacientů v remisi po 4 týdnech léčby byl 50 % ve skupině léčené přípravkem Entocort klyzma a
71 % ve skupině Pred-Clysma klyzma. Rozdíl nebyl statisticky významný. Primárním cílovým
parametrem bezpečnosti byla suprese nadledvin definovaná změnami kortizolu v plazmě po stimulaci
ACTH. Byl zjištěn statisticky významný rozdíl v podílu pacientů s normální funkcí nadledvin
po 4 týdnech léčby (Entocort 73 %, Pred-Clysma 33 %). (Studie LD-008-0003).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost budesonidu po rektálním podání ve formě klyzmatu zdravým dobrovolníkům je
asi 15 % (rozmezí 3 až 50 %). Ve srovnání s perorálním podáním je vyšší variabilita naměřených hodnot
důsledkem významné biotransformace budesonidu prvním průchodem játry po rektálním podání a
interindividuálních rozdílů ve venózní drenáži rekta. Po rektální aplikaci je absorpce budesonidu rychlá
a kompletní v průběhu 3 hodin.

Distribuce

Budesonid má distribuční objem (Vd) asi 3 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je v průměru 85-90 %.
Průměrné maximální hodnoty plazmatických koncentrací (cmax) budesonidu po rektální aplikaci 2 mg
budesonidu dosahují 2-3 nmol/l (rozmezí 1-9 nmol/l) a jsou dosaženy v průběhu 1,5 h (tmax).

Biotransformace

Budesonid je intenzivně metabolizován (asi z 90 %) prvním průchodem játry na metabolity s nízkou
glukokortikoidní aktivitou. Aktivita hlavních metabolitů 6-hydroxybudesonidu a
16-hydroxyprednisolonu je menší než 1 % aktivity budesonidu. Biotransformace budesonidu je
zprostředkována především isoenzymem CYP3A cytochromu P450.

Eliminace

Metabolity budesonidu jsou exkretovány volné nebo v konjugované formě především ledvinami.
V moči nebyl nalezen samotný budesonid. Budesonid má vysokou hodnotu celkové plazmatické
clearance (Clp) asi 1,2 l/min a hodnotu plazmatického biologického poločasu (t1/2) po i.v. podání
v průměru 2-3 hodiny.

Linearita

Farmakokinetika budesonidu je lineárně závislá na dávce (po perorálním podání 3,9 a 15 mg budesonidu
ve formě tvrdých tobolek dochází k proporcionálnímu nárůstu hodnot cmax a AUC).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Výsledky akutní, subakutní a chronické toxicity prokázaly, že systémové účinky budesonidu, tj. snížení
přírůstku tělesné hmotnosti a atrofie lymfoidní tkáně a kůry nadledvin, jsou méně závažné nebo podobné
jako u jiných glukokortikoidů.

V testech na šesti různých pokusných modelech nebyl prokázán mutagenní ani klastogenní účinek
budesonidu.

Ve studii na karcinogenitu na samcích potkanů byla zjištěna vyšší incidence mozkových gliomů. Tento
nález nebyl ověřen v opakované studii, kde nebyl zjištěn rozdíl v incidenci gliomů mezi kontrolní
skupinou a skupinami s aktivní léčbou (budesonid, prednisolon, triamcinolon acetonid).

Změny jater (primární hepatocelulární karcinom), které byly zjištěny v původní studii na karcinogenitu
byly zjištěny i v opakované studii s budesonidem a jinými glukokortikoidy. Účinek je pravděpodobně
závislý na receptorové interakci a představuje skupinový účinek.

Klinické zkušenosti ukazují, že nejsou důvody k domněnce, že budesonid nebo jiné glukokortikoidy
vyvolávají mozkové gliomy nebo primární hepatocelulární karcinom u lidí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tablety:

Laktóza, dihydrát natrium-riboflavin-fosfátu (E101), monohydrát laktózy, povidon, koloidní bezvodý
oxid křemičitý, magnesium - stearát.

Roztok:

Chlorid sodný, methylparaben (E218), propylparaben (E216), čištěná voda.

6.2 Inkompatibility

Nejsou známy.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety v polyamid/Al/PVC/Al blistru a krabičce. Roztok pro rektální suspenzi (klyzma) v LDPE
lahvičce s uzávěrem. Balení obsahuje také jednotlivě balené aplikátory (rektální aplikátory klyzmatu).
Balení obsahuje blistr se 7 tabletami, 7 lahviček s rozpouštědlem pro rektální suspenzi, 7 aplikátorů
(rektální aplikátor klyzmatu) a 7 plastových sáčků k použití při aplikaci klyzmatu.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Viz bod 4.2.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Tillotts Pharma GmbH, Warmbacher Strasse 80, 79618 Rheinfelden, Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/770/97-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. 9. 1997/13. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 5.