Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enditril 100 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje racecadotrilum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 41 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

tvrdá tobolka

Tvrdé tobolky žluté barvy (barvy slonové kosti) velikost 2. Na víčku je černou barvou vyražený název
„Racecadotril“. Tobolka obsahuje bílý až bělavý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Enditril je indikován k symptomatické léčbě akutního průjmu u dospělých od 18 let
v případech, kdy kauzální léčba není možná.
Je-li kauzální léčba možná, racekadotril lze podávat jako doplňkovou léčbu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí
Jedna tobolka 3krát denně, přednostně před hlavními jídly. První den léčby se má užít jedna další
tobolka s první dávkou bez ohledu na denní dobu.

První den celková denní dávka nemá přesáhnout 4 tobolky (400 mg). V následujících dnech celková
denní dávka nemá přesáhnout 3 tobolky (300 mg).

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud pacient nemá 2 normální stolice. Délka léčby nemá přesáhnout
dny.

Pokud se během prvních 2 dnů po zahájení léčby symptomy zhorší, nebo pokud se nezlepší, je třeba
vyhledat pomoc lékaře.


Dlouhodobá léčba racekadotrilem se nedoporučuje.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících od 0 do 17 let nebyla stanovena. Pro podávání kojencům,
dětem a dospívajícím jsou k dispozici vhodnější lékové formy a síly racekadotrilu.

Starší pacienti
U pacientů vyššího věku není zapotřebí žádná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4, 5.2).

Způsob podání
Perorální užití.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění pro použití
Používání přípravku Enditril nemění obvyklé rehydratační režimy.

Pomoc lékaře je třeba vyhledat v případech, kde:
• průjem je spojen s horečkou a/nebo krvavou nebo hnisavou stolicí, protože to může ukazovat na
přítomnost invazivních bakterií nebo jiných závažných onemocnění;
• průjem je spojen s užíváním antibiotik (pseudomembranózní kolitida).

Pacienti s ulcerózní kolitidou by neměli léčit akutní epizodu průjmu bez konzultace s lékařem.

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater jsou k dispozici omezené údaje. Je zapotřebí zvláštní
péče a tito pacienti mají být léčeni pouze pod dohledem lékaře (viz bod 5.2).

Dostupnost léčivé látky může být snížena u pacientů s úporným zvracením.

V případě chronického průjmu je třeba se poradit s lékařem.

U pacientů léčených racekadotrilem byla hlášena hypersenzitivita/angioneurotický edém. Mohou se
objevit kdykoliv v průběhu léčby.

Může se vyskytnout angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic.
Pokud je angioedém spojen s obstrukcí horních cest dýchacích, např. jazyka, hlasivek a/ hrtanu, je
třeba neprodleně zahájit neodkladnou léčbu.
Přípravek Enditril je třeba vysadit a pacient musí být pod přísným lékařským dohledem. Musí být
zahájeno vhodné monitorování, které musí pokračovat, dokud symptomy úplně a natrvalo neodezní.
Riziko angioedému může být zvýšené u pacientů, kteří mají v anamnéze angioedém nesouvisející
s terapií racekadotrilem.
Současné užívání racekadotrilu a ACE inhibitorů může zvýšit riziko angioedému (viz bod 4.5). Před
zahájením léčby racekadotrilem u pacientů užívajících inhibitory ACE je proto třeba pečlivě zhodnotit
poměr přínosu a rizika.


Varování
Při užívání přípravku byl hlášen výskyt kožních reakcí. Ty jsou ve většině případů mírné a nevyžadují
léčbu, ale v některých případech mohou být závažné, dokonce i život ohrožující (např. Stevensův-
Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, exfoliace kůže, DRESS). Souvislost
s racekadotrilem nelze zcela vyloučit. V případě výskytu závažných kožních reakcí (např.
postupujícího kožního exantému, často s tvorbou puchýřů nebo slizničními lézemi) se léčba musí
ihned ukončit a je třeba vyhledat lékaře.

Obsahuje monohydrát laktózy
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné užívání racekadotrilu a ACE inhibitorů (např. kaptoprilu, enalaprilu, lisinoprilu,
perindoprilu, ramiprilu) může zvýšit riziko angioedému (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití racekadotrilu u těhotných žen. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky týkající se těhotenství, fertility,
embryonálního/fetálního vývoje, porodu nebo postnatálního vývoje (viz bod 5.3).

Těhotenství
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné klinické údaje, těhotné ženy by přípravek Enditril
neměly užívat.

Kojení
O vylučování racekadotrilu do mateřského mléka nejsou k dispozici dostatečné informace. Přípravek
Enditril by se proto neměl během kojení užívat.

Plodnost
Ve studiích plodnosti prováděných s racekadotrilem u potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na
plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Enditril nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Údaje z klinických studií u pacientů s akutním průjmem jsou k dispozici pro 2 193 dospělých léčených
racekadotrilem a 282 pacientů, kteří dostávali placebo.
Níže uvedené nežádoucí účinky se vyskytly častěji při použití racekadotrilu než placeba nebo byly
hlášeny během postmarketingového sledování. Frekvence nežádoucích účinků je definována
následujícími termíny:


Velmi časté  Časté 1/100 až Méně časté 1/1 000 až Vzácné  1/10 000 až < 1/1 Velmi vzácné < 1/10 Neznámé frekvenci nelze z dostupných údajů odhadnout

Poruchy nervového systému
Časté: Bolest hlavy

Poruchy kůže a podkožní tkáně (viz bod 4.4)
Méně časté: Exantém, erytém
Neznámé: Erythema multiforme, otok jazyka, otok obličeje, otok rtů, otok očních víček,
angioedém, kopřivka, erythema nodosum, papulózní exantém, prurigo, pruritus,
toxická kožní erupce

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Nejsou známy žádné specifické symptomy předávkování.
U dospělých neměly jednorázové dávky nad 2 g (ekvivalentní 20násobku terapeutické dávky) žádné
škodlivé účinky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antidiarrhoika, ATC kód: A07XA
Racekadotril je proléčivo, které musí být hydrolyzováno na aktivní metabolit thiorfan. Thiorfan je
inhibitorem enkefalinázy, peptidázy buněčné membrány nacházející se v různých tkáních, významně
v epitelu tenkého střeva. Tento enzym přispívá jak k hydrolýze exogenních peptidů, tak ke štěpení
endogenních peptidů, například enkefalinů. Racekadotril chrání enkefaliny před enzymatickou
degradací (která je u akutního průjmu zvýšená), a tak prodlužuje jejich účinek na enkefalinergních
synapsích v tenkém střevě a snižuje hypersekreci bez ovlivnění bazální sekrece.

Racekadotril je léčivá látka, která působí antisekrečně výlučně ve střevě. Snižuje intestinální
hypersekreci vody a elektrolytů vyvolanou cholerickým toxinem nebo zánětem a nemá vliv na bazální
sekreční aktivitu. Potenciací působení enkefalinů na delta-opioidních receptorech vyvolává rychlý
protiprůjmový účinek bez modifikace intestinálního tranzitu.


Racekadotril nevyvolává abdominální distenzi ani zvýšenou tenzi břišní stěny. Během klinického
vývoje byla incidence sekundární zácpy u pacientů léčených racekadotrilem srovnatelná s pacienty,
kteří dostávali placebo. Po perorálním podání má racekadotril výhradně periferní aktivitu, bez účinků
na centrální nervový systém.

Randomizovaná, překřížená studie ukázala, že racekadotril tobolky 100 mg podávaný v terapeutické
dávce (1 tobolka) nebo v supraterapeutické dávce (4 tobolky) nevyvolal u 56 zdravých dobrovolníků
prodloužení QT/QTc (na rozdíl od moxifloxacinu, který byl použit jako pozitivní kontrola).

Ve velké multinacionální, multicentrické studii prováděné u pacientů s akutním průjmem bylo
zjištěno, že racekadotril působící proti sekreci a loperamid působící proti motilitě jsou stejně účinnými
co do nástupu účinku, snížení frekvence stolice a trvání průjmu. Racekadotril byl však spojen
s významně menším výskytem zácpy než loperamid a rychleji upravoval abdominální distenzi a
bolest. Hodnocení známek a symptomů spojených s průjmem ukázalo, že střední doba trvání
abdominální distenze byla u racekadotrilu významně kratší. Abdominální distenze se kromě toho do
konce studie zhoršila u většího podílu pacientů dostávajících loperamid, zatímco větší počet pacientů
léčených loperamidem na konci studie uváděl přetrvávající přítomnost bolesti břicha. Nežádoucí
příhody se během léčby vyskytly u významně menšího počtu pacientů ve skupině racekadotrilu
v porovnání se skupinou loperamidu.

V další randomizované, dvojitě zaslepené studii s aktivním komparátorem prováděné u pacientů
s akutním průjmem bylo také zjištěno, že racekadotril a loperamid jsou stejně účinnými co do nástupu
účinku, snížení frekvence stolice a trvání průjmu.
Podle přehledu klinických studií s racekadotrilem byly celková snášenlivost a bezpečnostní profil
racekadotrilu považovány za příznivější než celková snášenlivost a bezpečnostní profil loperamidu.

Podle multicentrické, randomizované, z hlediska zkoušejícího zaslepené studie s paralelními
skupinami měl racekadotril v porovnání se Saccharomyces boulardii u dospělých ekvivalentní
bezpečnostní profil a rychlejší nástup účinku i kratší dobu trvání průjmu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Racekadotril se po perorálním podání rychle vstřebává.
Biologická dostupnost racekadotrilu není potravou změněna, ale maximální aktivita je asi o 1½ hodiny
opožděna.

Distribuce
Po perorálním podání racekadotrilu značeného 14C zdravým subjektům byly koncentrace racekadotrilu
v plasmě více než 200krát vyšší než v krvinkách a 3krát vyšší než v celé krvi. Léčivo se tudíž nijak
významně na krvinky nevázalo. Distribuce radioaktivity v ostatních tkáních byla středně velká, jak
ukazuje průměrný zdánlivý distribuční objem v plasmě 66,4 kg.

Devadesát procent aktivního metabolitu racekadotrilu, thiorfanu [(RS)-N-(1-oxo-2(merkaptomethyl)-
3-fenylpropyl)glycin], se váže na plasmatické proteiny, zvláště na albumin.
Farmakokinetické vlastnosti racekadotrilu se při opakovaném podání nemění.

Biotransformace
Poločas racekadotrilu, měřený inhibicí enkefalinázy v plasmě, je asi 3 hodiny.


Racekadotril se rychle hydrolyzuje na svůj aktivní metabolit thiorfan, který se naopak transformuje na
inaktivní metabolity, identifikované jako S-methylthiorfan sulfoxid, S-methylthiorfan, methansufinylmethyl propionová kyselina a 2- methylsulfanylmethyl propionová kyselina. Každý
z těchto metabolitů přesahuje 10 % systémové expozice původnímu léčivu. Další menší metabolity
byly také detekovány a kvantifikovány v moči a stolici.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky
Doba trvání a rozsah účinku racekadotrilu jsou závislé na dávce. Aktivita enkefalinázy v plasmě je
během prvních 30 minut po podání významně inhibována. Maximální inhibice enkefalinázy v plasmě
je dosaženo po asi 2 hodinách a odpovídá 75% inhibici po dávce 100 mg. Inhibice enkefalinázy
v plasmě u této dávky trvá asi 8 hodin.

Opakované podání racekadotrilu nevede ke kumulaci.

Údaje in vitro ukazují, že racekadotril/thiorfan a čtyři hlavní inaktivní metabolity neinhibují hlavní
isoformy CYP (3A4, 2D6, 2C9, 1A2 a 2C19) v rozsahu, který by byl klinicky významný. Údaje in
vitro ukazují, že racekadotril/thiorfan a čtyři hlavní inaktivní metabolity neindukují podskupiny CYP
3A nebo 1A, isoformy CYP 2A6, 2B6, 2C9/2C19 nebo 2E1nebo enzymy UGT v rozsahu, který by byl
klinicky významný.

Racekadotril nemění vazbu na bílkoviny u léčivých látek silně se vážících na bílkoviny, např.
tolbutamidu, warfarinu, kyseliny niflumové, digoxinu nebo fenytoinu.

Eliminace
Racekadotril se eliminuje ve formě aktivních i neaktivních metabolitů. Eliminace probíhá hlavně
ledvinami (81,4 %) a v mnohem menším rozsahu stolicí (asi 8 %). Vylučování plícemi není významné
(< 1 % dávky).

Pediatrie:
Farmakokinetické výsledky se v pediatrické populaci podobají výsledkům populace dospělé; Cmax se
dosahuje za 2 hodiny 30 min po podání. Po násobných dávkách podávaných každých 8 hodin po dobu
dnů nedochází ke kumulaci.

Starší pacienti
U 7 zdravých starších subjektů byly hodnoceny jednotlivé perorální dávky 100 mg racekadotrilu.
Hodnoty tmax (90 min), maximální inhibice NEP (73 %) a AUC (155 arbitrárních jednotek) byly
srovnatelné s hodnotami u mladších dospělých. Typ srovnávání (přímé nebo historické) nebyl uveden.

Poškození funkce ledvin
Kinetický profil aktivního metabolitu racekadotrilu u pacientů s těžkým poškozením renálních funkcí
(clearance kreatininu 11-39 ml/min) ukázal nižší Cmax (-49 %) a vyšší AUC (+16 %) a T1/2 než
u zdravých dobrovolníků (clearance kreatininu >70 ml/min).

Poškození funkce jater
U pacientů se selháním jater (cirhóza stupně B podle Childovy-Pughovy klasifikace) měl kinetický
profil aktivního metabolitu racekadotrilu ve srovnání se zdravými subjekty podobný Tmax a T1/2 a nižší
Cmax (-65 %) a AUC (-29 %).



5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie chronické toxicity prováděné po dobu 4 týdnů u opic a psů (období odpovídající trvání léčby
u člověka) neukázaly žádné účinky při dávkách až 1 250 mg/kg/den u opic a 200 mg/kg/den u psů, což
odpovídá bezpečnostnímu rozmezí 625 a 62 ve vztahu k dávce u člověka. U myší, které krátkodobě
(až 1 měsíc) dostávaly racekadotril, nebyla pozorována žádná imunotoxicita. U opic vedlo delší
období (1 rok) podávání racekadotrilu v dávce 500 mg/kg/den ke generalizovaným infekcím a snížené
protilátkové odpovědi, zatímco aplikace dávky 120 mg/kg/den nevedla k infekci či imunosupresi.
U psů, kteří dostávali 200 mg/kg/den po dobu 26 týdnů, byly ovlivněny některé parametry
infekce/imunity. Klinická relevance je neznámá (viz bod 4.8).

Ve standardních testech in vitro a in vivo nebyly zjištěny mutagenní ani klastogenní účinky
racekadotrilu.

Testování karcinogenity nebylo u racekadotrilu prováděno, protože léčivo je určeno jen pro
krátkodobou léčbu.

Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity (zahrnující studie fertility a časného embryonálního
vývoje, pre- a postnatálního vývoje (včetně mateřské funkce) a embryofetálního vývoje) racekadotril
neprokázal žádné neobvyklé či abnormální účinky.

Jiné preklinické účinky (například závažná – s největší pravděpodobností aplastická – anemie, zvýšená
diuréza, ketonurie a průjem) byly pozorovány pouze za expozic, které dostatečně převyšovaly
maximální expozici člověka. Jejich klinická relevance není známa.
Jiné farmakologické studie bezpečnosti neprokázaly škodlivé účinky racekadotrilu na centrální
nervový systém nebo na kardiovaskulární nebo respirační funkci.
U zvířat racekadotril zvýšil účinek butyhyoscinu na intestinální tranzit i antikonvulzivní účinek
fenytoinu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Monohydrát laktózy (Ph. Eur.)
Předbobtnalý škrob (Ph. Eur.) (kukuřičný)
Magnesium-stearát (Ph. Eur.) (rostlinného původu)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (Ph. Eur.)

Tobolka
Žlutý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina (hovězího původu)

Tisková barva
Černý oxid železitý (E172)
Hydroxid draselný (E525)
Propylenglykol (E1520)
Šelak


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledné blistry PVC-PVDC/hliník

Balení obsahuje 10 nebo 20 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

do 30. 6. 2021:
sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika
od 1. 7. 2021:
Opella Healthcare Czech s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

49/1018/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 4.