Emanera

Vliv esomeprazolu na farmakokinetiku jiných léků


Inhibitory proteáz
U omeprazolu byla hlášena interakce s některými inhibitory proteáz.
Klinický význam a mechanismy těchto interakcí nejsou vždy známy. Zvýšené žaludeční pH během
léčby omeprazolem může ovlivnit absorpci inhibitorů proteáz. Další možné mechanismy interakcí jsou
prostřednictvím inhibice CYP2C19. U atazanaviru a nelfinaviru byly hlášeny snížené sérové hladiny při
souběžném podávání s omeprazolem, a souběžné užívání se nedoporučuje. Souběžné podávání
omeprazolu (40 mg jednou denně) s atazanavirem 300 mg/ritonavirem 100 mg zdravým dobrovolníkům
vedlo k podstatnému snížení expozice atazanaviru (zhruba 75% pokles hodnot AUC, Cmax a Cmin).
Zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg nekompenzovalo vliv omeprazolu na expozici atazanaviru.
Souběžné podávání omeprazolu (20 mg jednou denně) a atazanaviru 400 mg/ritonaviru 100 mg zdravým
dobrovolníkům vedlo k poklesu dostupnosti přibližně o 30 % v expozici atazanaviru ve srovnání s
expozicí pozorovanou u atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg jednou denně bez omeprazolu 20 mg
jednou denně. Souběžné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) snížilo průměrné AUC, Cmax a
Cmin nelfinaviru o 36-39 %, a průměrné AUC, Cmax a Cmin farmakologicky aktivního metabolitu Mo 75-92 %. Vzhledem k podobným farmakodynamickým účinkům a farmakokinetickým vlastnostem
omeprazolu a esomeprazolu se souběžné užívání esomeprazolu a atazanaviru nedoporučuje (viz bod
4.4) a souběžné podávání esomeprazolu a nelfinaviru je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Při souběžném podávání sachinaviru (s ritonavirem) a omeprazolu (40 mg jednou denně) byly hlášeny
zvýšené sérové koncentrace sachinaviru (80-100 %). Léčba omeprazolem 20 mg jednou denně neměla
vliv na expozici darunaviru (s ritonavirem) a amprenaviru (s ritonavirem). Léčba esomeprazolem 20 mg
jednou denně neměla vliv na expozici amprenaviru (s ritonavirem a bez ritonaviru). Léčba omeprazolem
40 mg jednou denně neměla vliv na expozici lopinaviru (s ritonavirem).

Methotrexát
Při souběžném podávání s inhibitory protonové pumpy byly u některých pacientů hlášeny zvýšené
hladiny methotrexátu. Při podávání vysokých dávek methotrexátu je třeba zvážit dočasné přerušení
léčby esomeprazolem.

Takrolimus
Bylo hlášeno, že souběžné podávání esomeprazolu zvyšuje sérové koncentrace takrolimu. Doporučuje
se provádět zesílené monitorování koncentrací takrolimu, stejně tak i funkce ledvin (clearance
kreatininu), a pokud je to potřebné, upravit dávku takrolimu.

Léčivé přípravky, jejichž absorpce závisí na pH
Potlačení sekrece žaludeční kyseliny během léčby esomeprazolem a dalšími inhibitory protonové
pumpy může snižovat nebo zvyšovat absorpci léčivých přípravků, jejichž absorpce závisí na pH
v žaludku. Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které snižují žaludeční aciditu, může být v průběhu
léčby esomeprazolem snížena absorpce léčivých přípravků, jako je ketokonazol, itrakonazol a erlotinib
a zvýšena absorpce digoxinu. Souběžná léčba omeprazolem (20 mg denně) a digoxinem zvýšila
u zdravých dobrovolníků biologickou dostupnost digoxinu o 10 % (až o 30 % u 2 z 10 dobrovolníků).
Vzácně byla hlášena toxicita digoxinu. U starších pacientů je nicméně třeba opatrnosti, pokud je
esomeprazol podáván ve vysokých dávkách. Sledování terapeutického účinku digoxinu má být
v takových případech posíleno.

Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C
Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní enzym metabolizující esomeprazol. Proto při kombinaci
esomeprazolu s léčivými látkami metabolizovanými prostřednictvím CYP2C19, jako je diazepam,
citalopram, imipramin, klomipramin, fenytoin atd., mohou být koncentrace těchto léčivých látek
v krevní plazmě zvýšené a může být potřebné snížení dávky. To je třeba uvážit zejména
při předepisování esomeprazolu k léčbě podle potřeby.

Diazepam
Souběžné podávání 30 mg esomeprazolu vedlo k 45% poklesu clearance substrátu CYP2Cdiazepamu.


Fenytoin
Souběžné podávání 40 mg esomeprazolu vedlo k 13% zvýšení minimálních plazmatických koncentrací
fenytoinu u pacientů s epilepsií. Při zahájení nebo ukončení léčby esomeprazolem se doporučuje
sledování koncentrací fenytoinu v krevní plazmě.

Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jednou denně) zvyšoval hodnoty Cmax a AUC vorikonazolu (substrátu CYP2C19)
o15 %, respektive 41 %.

Cilostazol
Omeprazol a esomeprazol působí jako inhibitory CYP2C19. Ve zkřížené studii zvýšil omeprazol
podávaný v dávkách 40 mg zdravým dobrovolníkům Cmax a AUC cilostazolu o 18 %, resp. 26 %,
a jednoho z aktivních metabolitů o 29 %, resp. 69 %.

Cisaprid
Souběžné podávání 40 mg esomeprazolu a cisapridu zdravým dobrovolníkům vedlo k 32% zvýšení
plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) a k 31% prodloužení
eliminačního biologického poločasu (t1/2) cisapridu, ale bez výrazného zvýšení maximálních
plazmatických hladin cisapridu. Mírně prodloužený interval QTc při podávání samotného cisapridu se
dále neprodlužoval při podání v kombinaci s esomeprazolem (viz také bod 4.4).

Warfarin
Souběžné podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným warfarinem v klinické studii ukázalo, že
doby koagulace byly v přijatelném rozmezí. Avšak po uvedení na trh bylo při souběžné léčbě hlášeno
několik izolovaných případů klinicky významně zvýšených hodnot INR. Při zahajování a ukončování
souběžné léčby esomeprazolem během léčby warfarinem a jinými kumarinovými deriváty se doporučuje
sledování.

Klopidogrel
Výsledky studií u zdravých dobrovolníků prokázaly farmakokinetickou/farmakodynamickou interakci
mezi klopidogrelem (300 mg iniciální dávka/75 mg denní udržovací dávka) a esomeprazolem (40 mg
perorálně denně) vedoucí ke snížené expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu v průměru o 40 %
a vedoucí ke snížení maximální inhibice agregace trombocytů (indukované ADP) v průměru o 14 %.

Ve studii se zdravými dobrovolníky, kde byl klopidogrel podáván s fixní kombinací esomeprazolu
20 mg + ASA 81 mg, došlo ke snížení expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu téměř o 40 %
ve srovnání s podáním samotného klopidogrelu. Maximální úroveň inhibice agregace trombocytů
(indukované ADP) však byla u těchto subjektů stejná v obou skupinách (samotný klopidogrel
a klopidogrel v kombinaci s esomeprazolem + ASA).

Z observačních i klinických studií byly hlášeny nekonzistentní údaje týkající se klinických důsledků
farmakokinetické/farmakodynamické interakce esomeprazolu, pokud jde o závažné kardiovaskulární
příhody. Jako opatření se má zabránit souběžnému podávání esomeprazolu a klopidogrelu.

Zkoumané léčivé přípravky, u kterých nebyla zjištěna klinicky relevantní interakce

Amoxicilin a chinidin
Bylo prokázáno, že esomeprazol nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku amoxicilinu
a chinidinu.

Naproxen a rofekoxib
Krátkodobé klinické studie, které hodnotily souběžné podávání esomeprazolu a naproxenu nebo
rofekoxibu, neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku esomeprazolu


Léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19 a/nebo CYP3AEsomeprazol se metabolizuje prostřednictvím CYP2C19 a CYP3A4. Souběžné podávání esomeprazolu
a inhibitoru CYP3A4 klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) vedlo k dvojnásobné expozici (vyjádřené
jako AUC) esomeprazolu. Souběžné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a
CYP 3A4 může vést k více než dvojnásobné expozici esomeprazolu. Inhibitor CYP2C19 a CYP3Avorikonazol zvyšoval hodnotu AUC omeprazolu o 280 %. V žádné z obou těchto situací obecně není
vyžadována úprava dávky esomeprazolu. Úpravu dávky je však třeba uvážit u pacientů se závažným
zhoršením funkce jater a při indikaci dlouhodobé léčby.

Léčivé přípravky, které indukují CYP2C19 a/nebo CYP3ALéčiva, o kterých je známo, že indukují buď CYP2C19 nebo CYP3A4 nebo oba (např. rifampicin nebo
třezalka tečkovaná), mohou vést k poklesu hladin esomeprazolu v séru zrychlením metabolismu
esomeprazolu.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.