Efigalo

Bezpečnost a účinnost fingolimodu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek Efigalo může být užíván s jídlem nebo bez jídla.
Tvrdé tobolky je nutné vždy polykat neporušené, bez otevírání.

4.3 Kontraindikace

- Syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů se sníženou imunitou
(včetně těch, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s imunitou
oslabenou předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu
pectoris, cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované
srdeční selhání (vyžadujícím hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New York
Heart Association (NYHA), (viz bod 4.4).

- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III (viz bod
4.4).
- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV blokem
třetího stupně, sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz bod 4.4).
- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥ 500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body
4.4 a 4.6).
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie
Zahájení léčby fingolimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno
se zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných hlášení o přechodném
spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během 6 hodin. Tento
efekt po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a obvykle odezní
během následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrací k výchozím
hodnotám do jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se srdeční frekvence nemusí do konce
prvního měsíce vrátit k výchozím hodnotám. Abnormality převodního systému byly typicky přechodné
a asymptomatické. Většinou nevyžadovaly léčbu a upravily se během prvních 24 hodin léčby. Pokud je
to nezbytné, lze pokles srdeční frekvence indukovaný fingolimodem zvrátit atropinem nebo
isoprenalinem podaným parenterálně.

Všichni pacienti musí mít provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po podání
první dávky fingolimodu. Všichni pacienti musí být monitorováni po dobu 6 hodin s ohledem na známky
a příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a krevního tlaku každou hodinu. Během těchto hodin je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v reálném čase).

Při přechodu z denní dávky 0,25 mg na 0,5 mg se doporučují stejná opatření jako u první dávky.

Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba dle potřeby
a pacient má být monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během monitorování po
první dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, je nutné zajistit monitorování přes noc
ve zdravotnickém zařízení a je nutno po podání druhé dávky fingolimodu opakovat monitorování jako
po podání první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se
maximální farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné prodloužit
nejméně o 2 hodiny a do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je po 6 hodinách
srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů, nižší než 55 tepů za minutu
u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších, nebo nižší než 60 tepů za minutu u pediatrických
pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG ukazuje nový výskyt AV bloku druhého nebo vyššího
stupně nebo pokud je QTc interval ≥ 500 ms, je nutné prodloužené monitorování (nejméně monitoring
přes noc) do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování (nejméně monitoring přes noc) je rovněž
nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou opakovat po opětovném zahájení
léčby fingolimodem v závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby. Při přerušení léčby se
doporučuje stejné monitorování první dávky jako při zahájení léčby (viz bod 4.2).

U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T.
V případě inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky nebo
příznaky ischemie myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se konzultace
s kardiologem.


S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí fingolimod užívat
pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou bradykardií, rekurentní synkopou nebo
srdeční zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným prodloužením QT intervalu (QTc > 470 ms
[dospělé ženy], QTc > 460 ms [dívky] nebo > 450 ms [dospělí a chlapci]), dekompenzovanou hypertenzí
nebo závažnou spánkovou apnoe (viz též bod 4.3). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě fingolimodem
pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika a je před zahájením léčby vyžádána
konzultace s kardiologem kvůli určení nejvhodnějšího způsobu monitorování. Při zahájení léčby se
doporučuje přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz též bod 4.5).

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např.
chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmika tříd Ia a III jsou spojena
s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním fingolimodu u pacientů souběžně léčených
betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamil nebo
diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin, digoxin,
anticholinesterázy nebo pilokarpin). Protože je zahájení léčby fingolimodem též spojováno se
zpomalením srdeční akce (viz též bod 4.8 Bradyarytmie), souběžné podání těchto látek při zahájení
léčby fingolimodem může být spojeno se závažnou bradykardií a srdeční blokádou. Kvůli možným
aditivním účinkům na srdeční frekvenci nesmí být léčba fingolimodem zahájena u pacientů, kteří jsou
již léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě fingolimodem pouze
tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika. Pokud se uvažuje o léčbě fingolimodem, je
před zahájením léčby nutná konzultace s kardiologem ohledně převedení na přípravky nezpomalující
srdeční akci. Pokud léky zpomalující srdeční akci nelze vysadit, je nezbytná konzultace s kardiologem
kvůli určení vhodného způsobu monitorování po podání první dávky, doporučuje se přinejmenším
prodloužené monitorování přes noc (viz také bod 4.5).

QT interval
V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg v rovnovážném
stavu, kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla léčba fingolimodem
k prodloužení QTc intervalu, s horním limitem 90% CI ≤ 13,0 ms. Neexistuje žádný vztah mezi dávkou
či expozicí fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen konzistentní signál zvýšené
incidence dlouhého QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už absolutně nebo jako změna od
výchozích hodnot.

Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly pozorovány
klinicky významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem prodloužení QT
intervalu nebyli do klinických studií zahrnuti.

U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemie nebo vrozené prodloužení QT
intervalu, se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou prodlužovat QTc
interval.

Imunosupresivní účinky
Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který činí pacienty náchylnými k riziku infekcí, včetně
oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných malignit,
zejména kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména ty se stávajícími projevy nebo
známými faktory jako je předchozí imunosupresivní léčba. Při podezření na riziko musí lékař
individuálně zvážit přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní neoplazmata” a bod 4.“Lymfomy”).

Infekce
Klíčovým farmakodynamickým účinkem fingolimodu je na dávce závislé snížení počtu periferních
lymfocytů na 20-30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní sekvestrací lymfocytů
v lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).


Před zahájením léčby fingolimodem má být k dispozici aktuální kompletní krevní obraz (provedený
v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Během léčby je doporučeno
pravidelně kontrolovat krevní obraz, po třech měsících a poté nejméně jednou ročně, a v případě výskytu
známek infekce. Je-li absolutní počet lymfocytů < 0,2 x 109/l, je třeba léčbu až do zotavení přerušit,
protože v klinických studiích byla léčba fingolimodem u pacientů s absolutním počtem lymfocytů
< 0,2 x 109/l přerušena.

Zahájení léčby fingolimodem je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit až do jejího
vyřešení.

Účinky fingolimodu na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně oportunních (viz bod 4.8).
U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné postupy. Při
hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být závažná, je nutné zvážit konzultaci
s lékařem se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti mají být poučeni, aby během léčby hlásili neprodleně
příznaky infekce svému lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby fingolimodem a před jejím
opětovným zahájením má být provedena rozvaha mezi přínosem a rizikem další léčby.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných příznaků
infekce má tedy pokračovat i v tomto období. Pacienti mají být poučeni o hlášení příznaků infekce až měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Herpetické virové infekce
Během léčby fingolimodem se vyskytly závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy
encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a varicella zoster.
Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida, je třeba léčbu
fingolimodem přerušit a zahájit vhodnou léčbu příslušné infekce. Před zahájením léčby fingolimodem
je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči varicelle (plané neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené
anamnézy planých neštovic nebo zdokumentované úplné vakcinace varicellovou vakcínou mají být
vyšetřeni před zahájením terapie fingolimodem na přítomnost protilátek proti viru varicella zoster
(VZV). U pacientů bez protilátek je doporučena před zahájením léčby fingolimodem úplná vakcinace
varicellovou vakcínou (viz bod 4.8). Zahájení léčby fingolimodem má být odloženo o 1 měsíc, aby se
mohl vyvinout plný účinek vakcinace.

Kryptokoková meningitida
Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (mykotická infekce), v některých
případech fatální, přibližně po 2-3 letech léčby, ačkoliv jasná souvislost s trváním léčby není známa (viz
bod 4.8). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest hlavy
doprovázená mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají být
neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy, fingolimod
má být vysazen a má být zahájena vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení léčby
fingolimodem, je nutná multidisciplinární konzultace (tj. se specialistou na infekční choroby).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po uvedení na
trh (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce působená JC virem (John Cinningham virus, JCV), která
může být fatální nebo vést k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2-3 letech léčby
v monoterapii bez přechozí expozice natalizumabem. Ačkoliv se zdá, že se odhadované riziko zvyšuje
s kumulativní expozicí v čase, jasná souvislost s trváním léčby není známa. Další případy PML byly
pozorovány u pacientů s předchozí léčbou natalizumabem, u něhož byla souvislost s PML prokázána.
PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV infekce. Pokud je proveden test na JCV, je nutné vzít
v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování anti-JCV protilátek nebyl u pacientů léčených
fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že negativní test anti-JCV protilátek nevylučuje možnost
následné infekce JCV. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné mít k dispozici MRI sken (ne starší
měsíců) jako referenci. MRI nálezy mohou být zřejmé před klinickými známkami nebo příznaky.
Během rutinního MRI (v souladu s národními a místními doporučeními), musí lékař věnovat pozornost

lézím svědčícím o možném výskytu PML. MRI se dá považovat za součást opatření zvýšeného dohledu
u pacientů s uvažovaným zvýšeným rizikem PML. U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny
případy asymptomatického PML založené na nálezech MRI a pozitivní JCV DNA v mozkomíšním
moku. Pokud je podezření na PML, musí být MRI provedeno neprodleně k diagnostickým účelům a
léčba fingolimodem musí být přerušena do vyloučení diagnózy PML.

Infekce humánním papilomavirem
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem
k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění vakcinačních doporučení vhodné před
zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje
pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených
fingolimodem v dávce 0,5 mg, objevoval se především v prvních 3-4 měsících léčby (viz bod 4.8). Po
3-4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Pokud pacient udává zrakové potíže
kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí včetně makuly.

Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetem mellitem mají zvýšené riziko makulárního edému
(viz bod 4.8). Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a souběžným diabetem
mellitem. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem nebo anamnézou
uveitidy podstoupili oční vyšetření před zahájením léčby a následná kontrolní vyšetření během léčby.

Pokračování léčby fingolimodem u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se
u pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu fingolimodem přerušit. Při rozhodnutí, zda léčba
fingolimodem má nebo nemá být znovu zahájena po vyřešení makulárního edému, je třeba vzít do úvahy
možné přínosy a rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Poškození jater
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních
enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltranspeptidázy (GGT) a
aspartátaminotransferázy (AST). Byly rovněž hlášeny případy akutního selhání jater vyžadující
transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně výrazně
zvýšených jaterních enzymů v séru a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset dní po první
dávce a byly hlášeny také po dlouhodobém užívání. V klinických studiích se objevilo zvýšení hodnot
ALT na 3násobek horní hranice normálu (ULN) nebo vyšší u 8,0 % dospělých pacientů léčených
fingolimodem v dávce 0,5 mg ve srovnání s 1,9 % pacientů užívajících placebo. Zvýšení na 5násobek
ULN se objevila u 1,8 % pacientů léčených fingolimodem a 0,9 % pacientů užívajících placebo.
V klinických studiích bylo podávání fingolimodu ukončeno, pokud zvýšení přesáhlo 5násobek ULN.
Recidiva zvýšení jaterních aminotransferáz se objevila u některých pacientů po opětovném nasazení
léku, což podporuje souvislost s fingolimodem. V klinických studiích se zvýšení jaterních
aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k normálu přibližně během 2 měsíců po přerušení
léčby fingolimodem.

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s již přítomnou těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh
C) a nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů s aktivní
virovou hepatitidou až do jejího vyřešení.

Před zahájením léčby mají být k dispozici aktuální (tj. během posledních 6 měsíců) hodnoty
aminotransferáz a bilirubinu. Pokud neexistují klinické příznaky, je doporučeno monitorovat sérové
hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci terapie a pravidelně poté až do
uplynutí 2 měsíců od ukončení léčby fingolimodem. Pokud neexistují klinické příznaky a pokud jsou
jaterní aminotransferázy vyšší než 3krát, ale méně než 5krát ULN bez zvýšení sérového bilirubinu, má

být zahájeno častější sledování včetně měření sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy (ALP), aby se
zjistilo, zda dojde k dalšímu zvýšení a za účelem zjištění, zda neexistuje alternativní etiologie jaterní
dysfunkce. Pokud jsou jaterní aminotransferázy alespoň 5krát vyšší než ULN nebo alespoň 3krát vyšší
než ULN spojené s jakýmkoli zvýšením sérového bilirubinu, je třeba léčbu fingolimodem přerušit.
Monitorování jater má pokračovat. Pokud se sérové hladiny vrátí k normálu (včetně případů, kdy se
objeví alternativní příčina jaterní dysfunkce), může být léčba fingolimodem znovu zahájena na základě
pečlivého posouzení přínosu a rizika pacienta.

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, jako například nevysvětlitelná
nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, nechutenství nebo žloutenka a/nebo tmavá moč, mají být
neprodleně zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu a léčba přerušena, pokud se potvrdí
významné poškození jater. Léčba nemá být obnovena, pokud nebude stanovena věrohodná alternativní
etiologie známek a příznaků poškození jater.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím
onemocněním jater mají zvýšené riziko vývoje zvýšených jaterních funkčních testů při užívání
fingolimodu, je třeba dbát opatrnosti při užívání fingolimodu u pacientů s anamnézou významného
onemocnění jater.

Účinky na krevní tlak
Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových
klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni fingolimodem, je třeba
jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem v dávce 0,5 mg průměrné zvýšení
systolického tlaku přibližně o 3 mmHg, a diastolického tlaku přibližně o 1 mmHg, to bylo poprvé
zjištěno přibližně 1 měsíc po zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté
placebem kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů
užívajících fingolimod v dávce 0,5 mg a u 3,3 % pacientů, užívajících placebo. Proto má být krevní tlak
během léčby pravidelně monitorován.

Respirační účinky
Po zahájení léčby fingolimodem bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce závislé, snížení hodnot
expiračního výdechu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), a tyto
hodnoty zůstaly dále stabilní. Fingolimod má být užíván s opatrností u pacientů se závažným
respiračním onemocněním, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní nemocí (viz také bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom
Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u dávky
0,5 mg v klinických studiích i během postmarketingového sledování (viz bod 4.8). Hlášené symptomy
zahrnovaly náhlý nástup silné bolesti hlavy, nauzeu, zvracení, alteraci duševního stavu, poruchy zraku
a epileptické záchvaty. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do ischemické cévní
mozkové příhody nebo hemoragické cévní mozkové příhody. Opožděná diagnóza a léčba může vést
k trvalým neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na PRES, je nutné přerušit léčbu
fingolimodem.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulačními přípravky
Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost fingolimodu po převedení pacientů z teriflunomidu,
dimethyl-fumarátu nebo alemtuzumabu na fingolimod nebyly provedeny. Při převádění z jiné léčby
modifikující průběh onemocnění na fingolimod je nutné zvážit eliminační poločas a mechanismus
působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné minimalizace rizika
reaktivace choroby. Před zahájením léčby fingolimodem se doporučuje kontrola krevního obrazu kvůli
ujištění se, že vliv předchozí léčby na imunitu (tj. cytopenie) odezněl.

Léčbu fingolimodem lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu nebo glatiramer-
acetátu.


U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby fingolimodem nutná dostatečně dlouhá washout perioda
k normalizaci krevního obrazu.

Kvůli dlouhému poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2-3 měsíce od ukončení léčby.
Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační procedury může
eliminace teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se zrychlená eliminační
procedura popsaná v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo by případná washout perioda
neměla být kratší než 3,5 měsíce. Kvůli možným souběžným účinkům na imunitu je při převádění
pacientů z natalizumabu nebo teriflunomidu na fingolimod nutná obezřetnost.

Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání těchto
účinků není známa, zahájení léčby fingolimodem po převedení z alemtuzumabu se nedoporučuje, pokud
prospěch z této léčby jasně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající souběžné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Souběžné podávání se silnými induktory CYPPři souběžném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutná obezřetnost. Souběžné
podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Malignity

Kožní malignity
U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny bazocelulární karcinom (bazaliom, BCC) a jiná kožní
neoplazmata, včetně maligního melanomu, spinocelulárního karcinomu, Kaposiho sarkomu a
karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela namístě a při
zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců se doporučuje vyhodnocení stavu pokožky ošetřujícím
lékařem s ohledem na klinický stav. Pokud jsou zjištěny podezřelé kožní léze, je nutné pacienta odeslat
na kontrolu k dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku maligního růstu pokožky je nutné varovat pacienty léčené fingolimodem
před expozicí slunečnímu záření bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být souběžně léčení
fototerapií UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.

Lymfomy
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8). Hlášené
případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných a T-
buněčných lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis fungoides).
Byl také pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV).
V případě podezření na lymfom má být léčba přerušena.

Ženy ve fertilním věku
Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku,
které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku
informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou antikoncepci
během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace obsažené
v Informačním balíčku pro lékaře).

Tumefaktivní léze
Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy tumefaktivních lézí se vztahem k relapsu RS. V případě
těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumefaktivních lézí. Lékař musí případ
od případu zvážit přerušení léčby při zohlednění individuálního prospěchu a rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem
Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány
závažné exacerbace onemocnění. To bylo obvykle pozorováno během 12 týdnů po ukončení léčby
fingolimodem, bylo však též hlášeno až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při ukončování

léčby fingolimodem je proto nutná obezřetnost. Pokud je ukončení léčby fingolimodem považováno za
nezbytné, má být zvážena možnost opětného vzplanutí výjimečně vysoké aktivity onemocnění a pacienti
mají být sledováni kvůli relevantním známkám a příznakům a v případě potřeby má být zahájena vhodná
léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby
Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu fingolimodem, je nutno dodržet 6týdenní interval bez terapie, aby,
podle poločasu fingolimodu, mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2). Počet lymfocytů se
u většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1-2 měsíců od vysazení terapie (viz bod 5.1), ačkoli
kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle. Zahájení jiné léčby během tohoto
období povede k souběžné expozici fingolimodu. Použití imunosupresiv krátce po ukončení léčby
fingolimodem může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto je na místě opatrnost.

Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz
“Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud je
přerušení léčby fingolimodem považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této doby sledovat
kvůli odpovídajícím známkám možného výskytu rebound fenoménu.

Interference se serologickými vyšetřeními
Protože fingolimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi prostřednictvím redistribuce do
sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených fingolimodem
použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití cirkulujících
mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících lymfocytů.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil u pediatrické populace je podobný jako u dospělých, a proto se zvláštní upozornění
a opatření pro použití týkají i pediatrických pacientů.

Při předepisování fingolimodu pediatrickým pacientům je nutné mít na paměti zejména:
- Při podání první dávky jsou nutná preventivní opatření (viz část “Bradyarytmie” výše). Při
přechodu z denní dávky 0,25 mg na 0,5 mg se doporučují stejná opatření jako u první dávky.
- V kontrolované pediatrické studii D2311 byly hlášeny u pacientů léčených fingolimodem
s vyšší incidencí případy křečí, úzkosti, depresivních nálad a depresí než u pacientů léčených
interferonem beta-1a. U této podskupiny populace je nutná obezřetnost (viz část “Pediatrická
populace” v bodě 4.8).
- U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného
zvýšení bilirubinu.
- Před zahájením léčby fingolimodem je u pediatrických pacientů doporučeno dokončit
kompletní imunizaci v souladu s platnými imunizačními směrnicemi (viz část “Infekce” výše).
- Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let, s tělesnou hmotností do 40 kg
nebo ve stadiu < 2 Tannerovy stupnice (viz body 4.8 a 5.1). V těchto podskupinách je nutná
obezřetnost kvůli velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení.
- Dlouhodobé údaje o bezpečnosti v pediatrické populaci nejsou k dispozici.