Dimethyl fumarate neuraxpharm

Dávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku 13 let a starších je stejné. V současnosti
dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.
U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje.
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.
Způsob podání
Perorální podání.

Tobolka se musí spolknout vcelku. Tobolka nebo její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani
žvýkat, protože acidorezistentní obal granulí brání dráždivým účinkům na střevní stěnu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krevní/laboratorní testy
V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot
laboratorních vyšetření ledvin provést kontrolu funkce ledvin léčby, po třech a šesti měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace.

Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku,
zahrnující zvýšení hladin jaterních enzymů Limit of Normal, ULNdojít okamžitě, za několik týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích
účinků. Před zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové
hladiny aminotransferáz celkového bilirubinu.

U pacientů léčených dimethyl-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie zahájením léčby dimethyl-fumarátem se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů.
Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby dimethyl-
fumarátem třeba důkladně zvážit možné příčiny. Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů, kteří
již před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat
obezřetně. Léčba dimethyl-fumarátem se nemá zahajovat u pacientů s těžkou lymfopenií lymfocytů <0,5 × 109/l
Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
progresivní multifokální leukoencefalopatie
• U pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií více než 6 měsíců, je třeba léčbu dimethyl-fumarátem ukončit.
• U pacientů se setrvalým středně těžkým poklesem absolutního počtu lymfocytů na ≥ 0,5 × 109/l
až < 0,8 × 109/l trvajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit poměr přínosů a rizik léčby
dimethyl-fumarátem.
• U pacientů, u nichž počet lymfocytů nedosahuje dolní hranice normálních hodnot definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně kontrolovat
absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě zvyšovat
individuální riziko PML
Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty bod 5.1terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit léčbu
dimethyl-fumarátem či nikoli.

Vyšetření pomocí magnetické rezonance Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MRI ne starší než 3 měsícevhodné zařadit další MRI vyšetření. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MRI vyšetření
zvážit jako součást vigilančního programu. V případě klinického podezření na PML je pro
diagnostické potřeby třeba okamžitě provést MRI.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML infekce způsobená virem Johna Cunninghama zdravotnímu postižení.

Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně těžká
až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem, nicméně toto
riziko nelze vyloučit ani u pacientů s lehkou lymfopenií.

Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:
- trvání léčby dimethyl-fumarátem. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby,
ačkoli přesný vztah s trváním léčby není znám.
- výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost - předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba
Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci,
a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.
Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání dimethyl-fumarátu a
provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku metodou
kvantitativní polymerázové řetězové reakce roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou různorodé, rozvíjejí se po dobu dnů až
týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla, nemotornost končetin, poruchy zraku a
změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a změnám osobnosti. Zvláštní pozornost
má přitom lékař věnovat těm příznakům naznačujícím přítomnost PML, kterých si pacient nemusí
všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své léčbě informovali svého partnera/partnerku či
ošetřující osoby, neboť ti si mohou všimnout příznaků, jichž si pacient nebude vědom.

PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie
na přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl zkoumán u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem. Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV normálním počtu lymfocytů
Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání dimethyl-fumarátu trvale ukončeno.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost dimethyl-fumarátu u
pacientů přecházejících z jiných chorobu modifikujících terapií na dimethyl-fumarát. Je možné, že k
rozvoji PML u pacientů léčených dimethyl-fumarátem přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.

Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno ze
stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném
vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.

Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů
dříve léčených imunomodulátory.

Při přechodu pacientů z jiné chorobu modifikující terapie na dimethyl-fumarát musí být brán v potaz
poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní systém a
zároveň se snížilo riziko reaktivace RS.Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem a pravidelně během
léčby je doporučeno provádět celkový krevní obraz
Těžké poruchy funkce ledvin a jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a jater, a proto je při
léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně
Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním
onemocněním, a proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně.

Zrudnutí V klinických studiích uvádělo 34% pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují návaly horka
nebo středně závažného charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí
prostaglandinem. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí může být prospěšná krátkodobá léčba mg kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu zdravými dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí snížily.

V klinických studiích uváděli tři pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených
dimethyl-fumarátem,
že pociťují závažné návaly horka, které pravděpodobně představují hypersenzitivní či anafylaktoidní
reakci. Tyto příhody nebyly život ohrožující, ale měly za následek hospitalizaci. Lékaři i pacienti si
mají být v případně závažných návalů horka této možnosti vědomi
Anafylaktické reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání
dimethyl-fumarátu. Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku nebo
kopřivku. Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se zpravidla
objevují po první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být závažné a
život ohrožující. Pacienti musí být poučeni, aby přestali dimethyl-fumarát užívat a okamžitě vyhledali
lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba nemá být znovu
zahájena
Infekce
V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt infekcí Pokud však u pacienta dojde k výskytu závažné infekce, je vzhledem k imunomodulačním účinkům
dimethyl-fumarátu léčby opětovně zvážit možné přínosy i rizika. Pacienti léčení dimethyl-fumarátem musí být poučeni,
že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou infekcí nesmí být léčba dimethyl-
fumarátem zahájena, dokud se infekce nevyléčí.

Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů s počtem lymfocytů <0,8x109/l nebo
<0,5x109/l lymfopenii, nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML
Infekce varicella zoster virem
Při léčbě dimethyl-fumarátem se vyskytly případy pásového oparu. Většina těchto případů nebyla
závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminované infekce virem varicella zoster,
herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené virem varicella zoster,
meningoencefalitidy způsobené virem varicella zoster a meningomyelitidy způsobené virem varicella
zoster. K těmto příhodám může dojít kdykoli během léčby. U pacientů užívajících dimethyl-fumarát
sledujte případné známky a příznaky pásového oparu, zejména pokud je u nich hlášena souběžná
lymfocytopenie. V případě výskytu pásového oparu je třeba podat vhodnou léčbu. U pacientů se
závažnými infekcemi zvažte pozastavení léčby dimethyl-fumarátem až do odeznění infekce 4.8
Zahájení léčby
Léčbu dimethyl-fumarátem je nutné zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí gastrointestinálních nežádoucích účinků
Fanconiho syndrom
U léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové
byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá obvykle
reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby dimethyl-fumarátem jsou důležitými kroky
k zabránění následného poškození ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou proteinurie,
glukosurie souběžně s hypofosfatemiíproximálních svalů. Ve vzácných případech se může objevit hypofosfatemická osteomalacie
s nelokalizovanou kostní bolestí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a stresové zlomeniny.
Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či nízké
glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít Fanconiho syndrom v potaz a provést
příslušná vyšetření.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů je ve srovnání s dospělými kvalitativně podobný, a proto
platí upozornění a opatření i pro pediatrické pacienty. Kvantitativní rozdíly v bezpečnostním profilu
jsou popsány v bodě 4.8.

Dlouhodobá bezpečnost dimethyl-fumarátu u pediatrické populace nebyla dosud stanovena

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku”.