Delipid plus

Kontraindikace

Cyklosporin: Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo v průměru k sedminásobnému
zvýšení hodnot AUC rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod 4.3). Současné
podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.
Stránka 7 z Delipid Plus je kontraindikován u pacientů současně léčených cyklosporinem (viz bod 4.3).
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří užívali stabilní
dávku cyklosporinu, vedlo podání jedné dávky 10 mg ezetimibu k 3,4násobnému (2,3 až 7,9násobnému)
zvýšení průměrné hodnoty AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní
skupiny, která dostávala ezetimib samostatně v jiné studii (n=17). V odlišné studii, vedené u pacienta po
transplantaci ledvin se závažnou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními subjekty, které dostávaly ezetimib samostatně. V dvoufázové zkřížené studii,
provedené na 12 zdravých jedincích, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dnů spolu
s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy
cyklosporinu pod křivkou (AUC), (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým
podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání
ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Gemfibrozil a jiné přípravky pro snižování lipidů: Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při
současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4).

Nedoporučované kombinace
Inhibitory proteáz: Současné užívání rosuvastatinu a inhibitorů proteáz může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je neznámý přesný mechanismus interakce (viz bod 4.5, Tabulka). Například ve
farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se současné užívání 10 mg rosuvastatinu a
kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) projevilo
zvýšením hodnot AUC rosuvastatinu přibližně třikrát a Cmax přibližně sedmkrát. Současné podávání
rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky
rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5, Tabulka).
Tato kombinace není vhodná pro zahajovací terapii. V případě potřeby mají být zahájení léčby nebo
úprava dávky provedeny pouze s jednosložkovými přípravky a po nastavení odpovídající dávky je možný
přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly.

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně
hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
přípravku Delipid Plus s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke
zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a
4.5, Tabulka).

Gemfibrozil a jiné léčivé přípravky pro snižování hladiny lipidů: Současné užívání rosuvastatinu a
gemfibrozilu vedlo ke zvýšení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu na dvojnásobek (viz bod 4.4). Na základě
údajů ze specifických studií interakcí se neočekává žádná farmakokineticky relevantní interakce
s fenofibrátem, avšak některá farmakodynamická interakce se vyskytnout může.
Gemfibrozil, fenofibrát, ostatní fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové) snižující hladiny lipidů
(≥1 g/den) zvyšují riziko myopatie při současném podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy
pravděpodobně proto, že mohou vyvolávat myopatii, jsou-li podávány samostatně.

U pacientů užívajících fenofibráty a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib
a fenofibráty indikuje vyšetření žlučníku a léčba by měla být přerušena (viz bod 4.8). Současné užívání
s fenofibrátem mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu přibližně 1,5krát a s gemfibrozilem 1,7krát.
Současné užívání ezetimibu s jinými fibráty nebylo zkoumáno. Fibráty mohou zvýšit vylučování
cholesterolu do žluče, což vede ke vzniku cholelitiázy. Ve studiích na zvířatech ezetimib někdy zvýšil
hladinu cholesterolu ve žlučníkové žluči, ale ne u všech druhů zvířat (viz bod 5.3). Litogenní riziko
spojené s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.

Kyselina fusidová: Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny.
Stránka 8 z Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou,
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Jiné interakce

Antacida: Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a
hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu přibližně o 50 %. Tento
vliv byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této
interakce nebyl zkoumán.
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo žádný vliv na jeho biologickou
dostupnost. Tato snížená rychlost absorpce není považován za klinicky významnou.

Erythromycin: Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo k 20% snížení hodnoty AUC0-t a
30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Tato interakce může být způsobena zvýšením hybnosti střev
vyvolané erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem,
ani induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto
izoenzymy. Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 se
proto neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo
ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné interakce.
V předklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6,
2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či
zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarinem nebo
jinými kumarinovými antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná odpovídající
kontrola INR.
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost
warfarinu a protrombinový čas ve studii u dvanácti zdravých dospělých mužů. Nicméně po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy zvýšeného protrombinového času (INR) u pacientů, kteří měli
ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. Pokud se přípravek Delipid Plus přidává k warfarinu, jiným
kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní
normalizovaný poměr (INR), (viz bod 4.4).

Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba: Současné podávání rosuvastatinu a perorálních
kontraceptiv vedlo ke zvětšení hodnot AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení
hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících
současně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se
nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen
v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku perorálních
Stránka 9 z kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel).

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC)
celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin
cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu
může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Statiny: Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem,
fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Jiné léčivé přípravky: Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná
klinicky významná interakce mezi rosuvastatinem a digoxinem.
V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu.
Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též tabulka 1 níže): Pokud je nutné
podávat rosuvastatin současně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují expozici
rosuvastatinu, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice
rosuvastatinu (AUC) přibližně dvojnásobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg jednou
denně. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu
nepřekročila expozici při podávání denní dávky rosuvastatinu 40 mg bez interagujících léčivých
přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg
v kombinaci s atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než dvojnásobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, ale je třeba postupovat opatrně při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.

Tabulka 1 Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí
snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií

2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
(400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir
(100 mg) OD po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný ↑
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID,
měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný ↑
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný ↑
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD,
dnů 10 mg, jednorázově 3,1násobný ↑
velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný ↑
ombitasvir 25 mg/paritaprevir
150 mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir
400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný ↑
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,
11 dnů
10 mg, jednorázově 2,3násobný ↑
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
Stránka 10 z lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID,
17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑
klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin 20 mg, jednorázově 2násobný ↑
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný ↑
eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný ↑
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID,
dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID,
11 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑
dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný ↑
itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑**
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20 % ↓
baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47 % ↓

* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako „↑“, snížení jako „↓“.
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID =
čtyřikrát denně.

Následující léčivé přípravky/kombinace neměly klinicky významný účinek na poměr AUC rosuvastatinu
při současném podávání:
aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol 200 mg OD po dobu
11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol 200 mg BID po dobu
dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.

Tato kombinace není vhodná pro zahajovací terapii. V případě potřeby mají být zahájení léčby nebo
úprava dávky provedeny pouze s jednosložkovými přípravky a po nastavení odpovídající dávky je možný
přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly.