Dailiport

Absorpce
Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém gastrointestinálním
traktu. Celkově je dostupný takrolimus rychle absorbován. Dailiport je forma takrolimu
s prodlouženým uvolňováním, vyznačuje se prodlouženým perorálním absorpčním profilem s
průměrným časem k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 2 hodiny
(tmax).

Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu (stanovená u
takrolimu s okamžitým uvolňováním) je v rozmezí 20 – 25 % (individuální rozmezí u
dospělých pacientů je 6 – 43 %). Perorální biologická dostupnost takrolimu s prodlouženým
uvolňováním se snižuje, pokud je podán po jídle. Rychlost i rozsah absorpce takrolimu
s prodlouženým uvolňováním se snižuje, je-li podáván s jídlem.

Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu. Léčbu přípravkem Dailiport tedy lze zahájit perorálně.

U takrolimu s prodlouženým uvolňováním existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními
hladinami v rovnovážném stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném
stavu v plné krvi je proto vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.

Distribuce

19/21
Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém
oběhu se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací
mezi plnou krví a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže (> 98,8 %) na plazmatické
bílkoviny, hlavně na sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein.

Takrolimus je v těle rozsáhle distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený
od plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l (u zdravých dobrovolníků). Odpovídajícím
údajem v plné krvi je průměrně 47,6 l.

Metabolismus
Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4.
Takrolimus je také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik
metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná
takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu.
V systémovém oběhu byl nalezen pouze jeden z neaktivních metabolitů v nízkých
koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace
Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná
clearance stanovená z plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci
jater, ledvin a srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod, 6,7 l/hod a 3,9 l/hod v uvedeném
pořadí.
Faktory, jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení podílu
nevázané frakce takrolimu nebo zvýšení metabolismu indukované kortikosteroidy, se považují
za odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů.
Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený
v plné krvi přibližně 43 hodin.

Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity
vyloučila stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo
detekováno v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před
eliminací a že žluč má zásadní roli v procesu eliminace.