Cosyrel

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, jiné kombinace.
ATC kód: C09BX
Mechanismus účinku

Bisoprolol

Bisoprolol je vysoce beta1-selektivní blokátor adrenoreceptorů bez vnitřní sympatomimetické a membrány
stabilizující aktivity. Vykazuje pouze velmi malou afinitu k beta2-receptoru hladkého svalstva průdušek a cév
a rovněž beta2-receptorům účastnících se metabolické regulace. U bisoprololu se tedy obecně neočekává vliv
na odpor dýchacích cest a na beta2-receptory zprostředkované metabolické účinky. Jeho beta1-selektivita
přesahuje terapeutické rozmezí dávkování.


Perindopril

Perindopril je inhibitor enzymu, který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II (ACE).
Tento konvertující enzym neboli kinasa je exopeptidáza, která umožňuje přeměnu angiotensinu I na
vasokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci vasodilatační látky bradykininu na neaktivní
heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu II v krevní plazmě, což způsobuje zvýšení
plazmatické aktivity reninu (inhibicí negativní zpětné vazby při uvolňování reninu) a snížení sekrece
aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke zvýšené aktivitě cirkulujícího a
lokálního systému kalikrein-kinin (tím též k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento
mechanismus přispívá k účinku snížení krevního tlaku inhibitory ACE a je částečně odpovědný za jejich
nežádoucí účinky (například kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity
nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.

Farmakodynamické účinky

Bisoprolol

Bisoprolol nemá výrazný negativně inotropní účinek.
Bisoprolol dosahuje svého maximálního účinku 3-4 hodiny po perorálním podání. Vzhledem k poločasu 12 hodin působí bisoprolol po dobu 24 hodin.
Maximálního antihypertenzního účinku bisoprololu je obecně dosaženo po 2 týdnech.

U akutního podání pacientům s ischemickou chorobou srdeční bez chronického srdečního selhání snižuje
bisoprolol srdeční frekvenci a tepový objem, čímž snižuje srdeční výdej a spotřebu kyslíku. U chronického
podávání se úvodní zvýšená periferní rezistence snižuje. Mimo jiné je diskutováno snížení plazmatické
aktivity reninu jako mechanismus antihypertenzního účinku betablokátorů.

Bisoprolol snižuje odpověď na sympatoadrenální aktivitu prostřednictvím blokády srdečních betareceptorů.
To vyvolává snížení srdeční frekvence a kontraktility, a tím snížení spotřeby kyslíku v myokardu, což je
požadovaný účinek u anginy pectoris s ischemickou chorobou srdeční.

Perindopril

Hypertenze:
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: lehké, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického
a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje
periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) obvykle zůstává
nezměněna.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bisoprolol

Do studie CIBIS II bylo zařazeno celkem 2647 pacientů. 83 % pacientů (n = 2202) bylo ve třídě NYHA III a
17 % (n = 445) bylo ve třídě NYHA IV. Měli stabilní symptomatické systolické srdeční selhání (ejekční frakce
< 35 %, na základě echokardiografie). Celková mortalita se snížila ze 17,3 % na 11,8 % (relativní snížení %). Bylo pozorováno snížení počtu náhlých úmrtí (3,6 % versus 6,3 %, relativní snížení 44 %) a snížení počtu
epizod srdečního selhání vyžadujících hospitalizaci (12 % versus 17,6 %, relativní snížení 36 %). Bylo též
zjištěno významné zlepšení funkčního stavu podle klasifikace NYHA. V průběhu zahájení léčby a během
titrace bisoprololu byla zaznamenána hospitalizace z důvodu bradykardie (0,53 %), hypotenze (0,23 %) a
akutní dekompenzace (4,97 %), jejich četnost však nebyla vyšší než v placebové skupině (0 %, 0,3 % a 6,%). Počet fatálních cévních mozkových příhod nebo cévních mozkových příhod s trvalými následky během
celkové doby studie byl 20 ve skupině léčených bisoprololem a 15 ve skupině s placebem.


Studie CIBIS III sledovala 1010 pacientů ve věku ≥ 65 let s lehkým až středně těžkým chronickým srdečním
selháním (NYHA třídy II nebo III) a s ejekční frakcí levé komory srdeční ≤ 35%, kteří dosud nebyli léčeni
inhibitory ACE inhibitory, betablokátory nebo blokátory receptoru pro angiotensin. Pacienti byli léčeni
kombinací bisoprololu a enalaprilu po dobu 6-24 měsíců po předchozí úvodní šestiměsíční léčbě
bisoprololem nebo enalaprilem.
Byla zaznamenána tendence k vyšší četnosti zhoršení chronického srdečního selhání při použití bisoprololu
během iniciální šestiměsíční léčby. V analýze dle protokolu (per protocol) nebyly prokázány horší výsledky
(noninferiorita), pokud byl bisoprolol použit jako první, oproti výsledkům, kdy byl jako první použit
enalapril, obě strategie zahájení léčby chronického srdečního selhání ukázaly podobné procento primárního
kombinovaného cílového parametru úmrtí a hospitalizace na konci studie (32,4 % ve skupině léčené nejprve
bisoprololem versus 33,1 % ve skupině prvotně léčené enalaprilem, populace dle protokolu). Studie ukázala,
že bisoprolol je možno používat i u starších pacientů s lehkým až středně těžkým chronickým srdečním
selháním.

Perindopril

Hypertenze:
Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze: lehká, středně těžká, těžká; bylo pozorováno snížení
systolického i diastolického krevního tlaku vleže na zádech i ve stoje.
Perindopril snižuje periferní vaskulární rezistenci, čímž způsobuje snížení krevního tlaku. Následkem toho
vzrůstá periferní krevní průtok bez ovlivnění srdeční tepové frekvence.
Renální krevní průtok zpravidla stoupá, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) zůstává obvykle
nezměněná.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 - 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně
24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v čase maximální
účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, je normalizace krevního
tlaku dosaženo během jednoho měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých arterií
a snižuje poměr media/lumen malých arterií.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru ACE a thiazidového diuretika také snižuje riziko hypokalemie vyvolané diuretickou
léčbou.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg perindopril-
erbuminu (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) (n=6110) nebo placebem (n = 6108). Populace pacientů
zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických příznaků
srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu a/nebo předchozí koronární
revaskularizaci. Většina pacientů dostávala studijní léčbu navíc ke standardní terapii včetně antiagregancií,
hypolipidemik a betablokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt
myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v dávce 8 mg
(ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v
primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p< 0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,%, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] - p< 0,001) u primárního cílového parametru v porovnání
s placebem.

V následné analýze podskupiny pacientů léčených betablokátory ze studie EUROPA ukázalo přidání
perindoprilu k betablokátorům (n = 3789) signifikantní absolutní snížení o 2,2 % (snížení relativního rizika o
24 %, 95% CI [9,5; 36,4]) ve složeném cílovém parametru kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt

myokardu a/nebo srdeční zástava s úspěšnou resuscitací v porovnání s betablokátory bez perindoprilu (n =
3745).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií:
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Pediatrická populace:
Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Cosyrel u dětí.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Cosyrel u všech podskupin pediatrické populace v léčbě hypertenze, ischemické choroby srdeční a
chronického srdečního selhání (informace o použití u dětí viz bod 4.2).