Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Chantico 0,5 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje fingolimodi hydrochloridum odpovídající fingolimodum 0,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 16 mm (velikost 3) s bílým neprůhledným tělem a žlutým
neprůhledným víčkem.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4. 1 Terapeutické indikace

Přípravek Chantico je indikován v monoterapii jako léčba modifikující průběh onemocnění u
vysoce aktivní relabující-remitentní formy roztroušené sklerózy u následujících skupin dospělých a
pediatrických pacientů ve věku 10 let a starších:

- U pacientů, kteří mají vysoce aktivní formu onemocnění i přes úplnou a odpovídající terapii
nejméně jedním chorobu modifikujícím lékem (výjimky a informace o washout periodě viz
body 4.4 a 5.1).
nebo
- U pacientů s rychle progredující závažnou relabující-remitentní formou roztroušené
sklerózy definovanou 2 nebo více těžkými relapsy během jednoho roku a s 1 nebo více
gadolinium enhancující lézí na MRI mozku nebo s významně zvýšeným výskytem T2 lézí
ve srovnání s předchozím vyšetřením MRI.


4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě roztroušené sklerózy.

Dávkování

U dospělých je doporučená dávka přípravku Chantico jedna 0,5mg tobolka podávaná perorálně
jednou denně.

U pediatrických pacientů (ve věku 10 let a starších) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti:
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≤40 kg: jedna 0,25mg tobolka podávaná
perorálně jednou denně. K dispozici jsou jiné léčivé přípravky jiných farmaceutických
společností obsahující fingolimod v nižší dávce (ve formě 0,25mg tobolek).
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností >40 kg: jedna 0,5mg tobolka podávaná
perorálně jednou denně.

Pediatričtí pacienti, kteří zahájili léčbu 0,25mg tobolkami a následně dosáhli stabilní tělesné
hmotnosti nad 40 kg mají být převedeni na 0,5mg tobolky.

Při převádění z denní dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg je doporučeno totéž monitorování jako
po podání první dávky při zahájení léčby.

Je doporučeno totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby, pokud je
léčba přerušena:
- na 1 den nebo více během prvních 2 týdnů léčby.
- na více než 7 dní během 3. a 4. týdne léčby.
- na více než 2 týdny po jednom měsíci léčby.
Pokud je přerušení léčby kratší, než je uvedeno výše, může léčba pokračovat následující dávkou
podle plánu (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Přípravek Chantico má být u pacientů ve věku 65 let a starších používán s opatrností vzhledem
k nedostatku dat týkajících se bezpečnosti a účinnosti léku v této skupině pacientů (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Fingolimod nebyl v pivotních studiích léčby roztroušené sklerózy hodnocen u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Na základě klinicko-farmakologických studií není třeba u pacientů s lehkou až
těžkou poruchou funkce ledvin upravovat dávky.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nesmí být přípravek Chantico používán
(viz bod 4.3). Přestože u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není potřeba úprava
dávky, je třeba dbát opatrnosti při zahájení léčby u těchto pacientů (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fingolimodu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání.
Přípravek Chantico může být užíván s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2).

Tobolky je nutné polykat neporušené, bez otevírání.


4.3 Kontraindikace

- Syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů se sníženou imunitou
(včetně těch, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s
imunitou oslabenou předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní
anginu pectoris, cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA),
dekompenzované srdeční selhání (vyžadující hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy
III/IV dle New York Heart Association (NYHA) (viz bod 4.4).
- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III
(viz bod 4.4).
- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV
blokem třetího stupně, sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz
bod 4.4).

- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci
(viz body 4.4 a 4.6).
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie

Zahájení léčby vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno se
zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných hlášení o přechodném
spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během 6 hodin.
Tento efekt po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a obvykle
odezní během následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrací k
výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se srdeční frekvence
nemusí do konce prvního měsíce vrátit k výchozím hodnotám. Abnormality převodního systému
byly typicky přechodné a asymptomatické. Většinou nevyžadovaly léčbu a upravily se během
prvních 24 hodin léčby. Pokud je to nezbytné, lze pokles srdeční frekvence indukovaný
fingolimodem zvrátit atropinem nebo isoprenalinem podaným parenterálně.

Všichni pacienti musí mít provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po
podání první dávky přípravku Chantico. U všech pacientů se musí po dobu 6 hodin monitorovat
známky a příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a krevního tlaku každou hodinu.
Během těchto 6 hodin je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v reálném čase).

Stejné preventivní opatření jako při podání první dávky je doporučeno, pokud se pacient
převádí z denní dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg.

Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba dle
potřeby a pacient má být monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během
monitorování po první dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, je nutné zajistit
monitorování přes noc ve zdravotnickém zařízení a je nutno po podání druhé dávky přípravku
Chantico opakovat monitorování jako po podání první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se
maximální farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné
prodloužit nejméně o 2 hodiny a do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je
po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů, nižší než 55 tepů
za minutu u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších, nebo nižší než 60 tepů za minutu u
pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG ukazuje nový výskyt AV bloku druhého
nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je nutné prodloužené monitorování
(nejméně monitoring přes noc) do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování (nejméně monitoring
přes noc) je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou znovu objevit při znovuzahájení
léčby fingolimodem v závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby fingolimodem. Je
doporučeno totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby, pokud je léčba
přerušena (viz bod 4.2).

U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T.
V případě inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky
nebo příznaky ischemie myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se
konzultace s kardiologem.

S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí přípravek Chantico
užívat pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou bradykardií, rekurentní

synkopou nebo srdeční zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným prodloužením QT intervalu
(QTc >470 ms [dospělé ženy], >460 ms [děti ženského pohlaví] nebo >450 ms [dospělí a děti
mužského pohlaví]), dekompenzovanou hypertenzí nebo závažnou spánkovou apnoe (viz též bod
4.3). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě přípravkem Chantico pouze tehdy, pokud předpokládaný
prospěch vyváží možná rizika a je před zahájením léčby vyžádána konzultace s kardiologem kvůli
určení nejvhodnějšího způsobu monitorování. Při zahájení léčby se doporučuje přinejmenším
prodloužené monitorování přes noc (viz též bod 4.5).

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např.
chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmika tříd Ia a III jsou
spojena s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním fingolimodu u pacientů současně léčených
betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamil nebo
diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin, digoxin,
anticholinesterázy nebo pilokarpin). Protože je zahájení léčby fingolimodemtéž spojováno se
zpomalením srdeční akce (viz též bod 4.8 Bradyarytmie), současné podání těchto látek při zahájení
léčby může být spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokem. Kvůli možným aditivním
účinkům na srdeční frekvenci nesmí být léčba přípravkem Chantico zahájena u pacientů, kteří jsou již
léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě přípravkem Chantico
pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika. Pokud se uvažuje o léčbě
přípravkem Chantico, je před zahájením léčby nutná konzultace s kardiologem ohledně převedení na
přípravky nezpomalující srdeční akci. Pokud léčbu zpomalující srdeční akci nelze vysadit, je nezbytná
konzultace s kardiologem kvůli určení vhodného způsobu monitorování po podání první dávky,
doporučuje se přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz také bod 4.5).

QT interval

V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg
v rovnovážném stavu, kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla léčba
fingolimodem k prodloužení QTc intervalu, s horním limitem 90 % CI ≤13,0 ms. Neexistuje žádný
vztah mezi dávkou či expozicí fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen
konzistentní signál zvýšené incidence dlouhého QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už
absolutně nebo jako změna od výchozích hodnot.

Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly pozorovány
klinicky významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem prodloužení QT
intervalu nebyli do klinických studií zahrnuti.

U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemie nebo vrozené prodloužení QT
intervalu, se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou prodlužovat QTc
interval.

Imunosupresivní účinky

Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který činí pacienty náchylnými k riziku infekcí, včetně
oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných malignit,
zejména kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména ty se stávajícími projevy nebo
známými faktory jako je předchozí imunosupresivní léčba. V případech očekávaného rizika musí
lékař individuálně zvážit přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní neoplazmata” a bod 4.“Lymfomy”).

Infekce

Klíčovým farmakodynamickým účinkem fingolimodu je na dávce závislé snížení počtu
periferních lymfocytů na 20 - 30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní
sekvestrací lymfocytů v lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).


Před zahájením léčby přípravkem Chantico má být k dispozici současný kompletní krevní obraz
(provedený v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Během léčby je
doporučeno pravidelně kontrolovat krevní obraz, po třech měsících a poté nejméně jedenkrát ročně,
a provést kontrolu krevního obrazu v případě výskytu známek infekce. Je-li absolutní počet
lymfocytů <0,2x109/l, je třeba léčbu až do zotavení přerušit, protože v klinických studiích byla léčba
fingolimodem u pacientů s absolutním počtem lymfocytů <0,2x109/l přerušena.

Zahájení léčby přípravkem Chantico je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit až do
jejího vyřešení.

Účinky fingolimodu na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně oportunních (viz bod
4.8). U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné
postupy. Při hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být závažná, je nutné
zvážit konzultaci s lékařem se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti mají být poučeni, aby během
léčby hlásili neprodleně příznaky infekce svému lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Chantico
a před jejím opětovným zahájením má být provedena rozvaha mezi přínosem a rizikem další
léčby.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných příznaků
infekce má tedy pokračovat i v tomto období. Pacienti mají být poučeni o hlášení příznaků infekce až
měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Herpetické virové infekce
Během léčby fingolimodem se vyskytly závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy
encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a varicella zoster.
Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida, je třeba léčbu
přípravkem Chantico přerušit a zahájit vhodnou léčbu příslušné infekce.

Před zahájením léčby přípravkem Chantico je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči varicelle (plané
neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo zdokumentované úplné
vakcinace varicellovou vakcínou mají být vyšetřeni před zahájením terapie fingolimodem na
přítomnost protilátek proti viru varicella zoster (VZV). U pacientů bez protilátek je doporučena před
zahájením léčby fingolimodem úplná vakcinace varicellovou vakcínou (viz bod 4.8). Zahájení léčby
fingolimodem má být odloženo o 1 měsíc, aby se mohl vyvinout plný účinek vakcinace.

Kryptokoková meningitida
Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (houbová infekce), v některých
případech fatální, přibližně po 2-3 letech léčby, ačkoliv jasná souvislost s trváním léčby není známa
(viz bod 4.8). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest
hlavy doprovázená mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají
být neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy,
fingolimod má být vysazen a má být zahájena vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení
léčby fingolimodem, je nutná multidisciplinární konzultace (tj. se specialistou na infekční choroby).


Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po uvedení
na trh (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce působená John-Cunningham virem (JCV), která může
být fatální nebo vést k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2-3 letech léčby v
monoterapii bez přechozí expozice natalizumabem. Ačkoliv se zdá, že se odhadované riziko zvyšuje s
kumulativní expozicí v čase, jasná souvislost s trváním léčby není známa. Další případy PML byly
pozorovány u pacientů s předchozí léčbou natalizumabem, u něhož byla souvislost s PML prokázána.
PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV infekce. Pokud je proveden test na JCV, je nutné vzít
v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování anti-JCV protilátek nebyl u pacientů léčených
fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že negativní test anti-JCV protilátek nevylučuje možnost
následné infekce JCV. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné mít k dispozici MRI sken (ne
starší 3 měsíců) jako referenci. MRI nálezy mohou být zřejmé před klinickými známkami nebo

příznaky. Během rutinního MRI (v souladu s národními a místními doporučeními), musí lékař
věnovat pozornost lézím svědčícím o možném výskytu PML. MRI se dá považovat za součást
opatření zvýšeného dohledu u pacientů s uvažovaným zvýšeným rizikem PML.
U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny případy asymptomatického PML založené na
nálezech MRI a pozitivní JCV DNA v mozkomíšním moku. Pokud je podezření na PML, musí být
MRI provedeno neprodleně k diagnostickým účelům a léčba fingolimodem musí být přerušena do
vyloučení diagnózy PML.

Infekce humánním papilomavirem
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním
papilomavirem (HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího
s HPV (viz bod 4.8). Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění
očkovacích doporučení vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV.
Jako standardní opatření se doporučuje pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém

Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg, objevoval se především v prvních 3 - 4 měsících léčby (viz bod 4.8). Po
- 4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Pokud pacient udává
zrakové potíže kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí
včetně makuly.

Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetem mellitem mají zvýšené riziko makulárního
edému (viz bod 4.8). Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a současným
diabetem mellitem. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem nebo
anamnézou uveitidy podstoupili oční vyšetření před zahájením léčby a následná kontrolní vyšetření
během léčby.

Pokračování léčby fingolimodem u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se u
pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu přípravkem Chantico přerušit. Při rozhodnutí,
zda léčba fingolimodem má nebo nemá být znovu zahájena po vyřešení makulárního edému, je třeba
vzít do úvahy možné přínosy a rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Poškození jater

U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních
enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltranspeptidázy (GGT) a
aspartátaminotransferázy (AST). Byly rovněž hlášeny případy akutního selhání jater vyžadující
transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně výrazně
zvýšených jaterních enzymů v séru a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset dní po první
dávce a byly hlášeny také po dlouhodobém užívání. V klinických studiích se objevilo zvýšení hodnot ALT
na 3násobek horní hranice normálu (ULN) nebo vyšší u 8,0 % dospělých pacientů léčených fingolimodem
0,5 mg ve srovnání s 1,9 % pacientů užívajících placebo. Zvýšení na 5násobek ULN se objevila u 1,8 %
pacientů léčených fingolimodem a 0,9 % pacientů užívajících placebo. V klinických studiích bylo
podávání fingolimodu ukončeno, pokud zvýšení přesáhlo 5násobek ULN. Recidiva zvýšení jaterních
aminotransrefáz se objevila u některých pacientů po opětovném nasazení léku, což podporuje souvislost s
fingolimodem. V klinických studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby,
ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních 12 měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k
normálu přibližně během 2 měsíců po přerušení léčby fingolimodem.

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s již přítomnou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh
C) a nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů s
aktivní virovou hepatitidou až do jejího vyřešení.

Před zahájením léčby fingolimodem mají být k dispozici současné (tj. během posledních 6 měsíců)
hodnoty aminotransferáz a bilirubinu. Pokud se neobjeví klinické příznaky, je doporučeno

monitorovat sérové hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci terapie
a pravidelně poté až do uplynutí 2 měsíců od ukončení léčby přípravkem Chantico. Pokud
neexistují klinické příznaky a pokud jsou jaterní transaminázy vyšší než 3krát, ale méně než 5krát
ULN bez zvýšení sérového bilirubinu, má být zahájeno častější sledování včetně měření sérového
bilirubinu a alkalické fosfatázy (ALP), aby se zjistilo, zda dojde k dalšímu zvýšení a za účelem
zjištění, zda neexistuje alternativní etiologie jaterní dysfunkce. Pokud jsou jaterní transaminázy
alespoň 5krát vyšší než ULN nebo alespoň 3krát vyšší než ULN spojené s jakýmkoli zvýšením
sérového bilirubinu, je třeba léčbu přípravkem Chantico přerušit. Monitorování jater má pokračovat.
Pokud se sérové hladiny vrátí k normálu (včetně případů, kdy se objeví alternativní příčina jaterní
dysfunkce), může být léčba přípravkem Chantico znovu zahájena na základě pečlivého posouzení
přínosu a rizika pacienta.

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, jako například
nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství nebo žloutenka a/nebo tmavá
moč, mají být zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu a léčba vysazena, pokud se potvrdí
významné poškození jater. Léčba nemá být obnovena, pokud nebude stanovena věrohodná
alternativní etiologie známek a příznaků poškození jater.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím
onemocněním jater mají zvýšené riziko vývoje zvýšených jaterních funkčních testů při užívání
fingolimodu, je třeba dbát opatrnosti při užívání přípravku Chantico u pacientů anamnézou významného
onemocnění jater.

Účinky na krevní tlak

Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových
klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni přípravkem Chantico,
je třeba jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem 0,5 mg průměrné zvýšení systolického
tlaku přibližně o 3 mmHg, a diastolického tlaku přibližně o 1 mmHg, to bylo poprvé zjištěno
přibližně 1 měsíc po zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté
placebem kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů
užívajících fingolimod 0,5 mg a u 3,3 % pacientů, užívajících placebo. Proto má být krevní tlak
během léčby pravidelně monitorován.

Respirační účinky

Po zahájení léčby fingolimodem bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce závislé, snížení
hodnot usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý
(DLCO), a tyto hodnoty zůstaly dále stabilní. Přípravek Chantico má být užíván s opatrností u
pacientů se závažným respiračním onemocněním, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní
nemocí (viz bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom

Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u
dávky 0,5 mg v klinických studiích i během postmarketingového sledování (viz bod 4.8). Hlášené
symptomy zahrnovaly náhlý nástup silných bolestí hlavy, nauzeu, zvracení, alterovanou psychiku
poruchy zraku a křeče. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do ischemické
cévní mozkové příhody nebo hemoragické cévní mozkové příhody. Opožděná diagnóza a léčba
může vést k trvalým neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na PRES, je nutné přerušit
léčbu přípravkem Chantico.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulačními přípravky

Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost fingolimodu po převedení pacientů z teriflunomidu,
dimetyl-fumarátu nebo alemtuzumabu na fingolimod nebyly provedeny. Při převádění z jiných
chorobu modifikujících léků na fingolimod je nutné zvážit eliminační poločas a mechanismus
působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné minimalizace rizika

reaktivace choroby. Před zahájením léčby přípravkem Chantico se doporučuje kontrola krevního
obrazu kvůli ujištění se, že vliv předchozí léčby na imunitu (tj. cytopenie) odezněl.

Léčbu přípravkem Chantico lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu nebo
glatiramer-acetátu.

U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby přípravkem Chantico nutná dostatečně dlouhá washout
perioda k normalizaci krevního obrazu.

Kvůli dlouhému eliminačnímu poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2 – 3 měsíce od
ukončení léčby. Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační
procedury může eliminace teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se
zrychlená eliminační procedura popsaná v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo by
případná washout perioda neměla být kratší než 3,5 měsíce. Kvůli možným souběžným účinkům na
imunitu je při převádění pacientů z natalizumabu nebo teriflunomidu na přípravek Chantico nutná
obezřetnost.

Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání
těchto účinků není známa, zahájení léčby přípravkem Chantico po převedení z alemtuzumabu se
nedoporučuje, pokud prospěch z této léčby jasně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající současné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Současné podávání se silnými induktory CYP
Při současném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutná obezřetnost.
Současné podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Malignity

Kožní malignity
U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny karcinom bazálních buněk (bazaliom, BCC) a jiná
kožní neoplazmata, včetně maligního melanomu, skvamózního buněčného karcinomu, Kaposiho
sarkomu a karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela
namístě a při zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců se doporučuje vyhodnocení stavu
pokožky ošetřujícím lékařem s ohledem na klinický stav. Pokud jsou zjištěny podezřelé kožní léze, je
nutné pacienta odeslat na kontrolu k dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku maligního růstu pokožky je nutné varovat pacienty léčené finglimodem
před expozicí slunečnímu světlu bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být současně léčení
fototerapií UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.

Lymfomy
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8).
Hlášené případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných a
T-buněčných lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis
fungoides). Byl také pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epsteina-
Barrové (EBV). V případě podezření na lymfom má být léčba přerušena.

Ženy ve fertilním věku

Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním
věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním
věku informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou
antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace
obsažené v balíčku informací pro lékaře).

Tumoriformní léze

Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy tumoriformních lézí se vztahem k relapsu RS.

V případě těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumoriformních lézí.
Lékař musí případ od případu zvážit přerušení léčby při zohlednění individuálního prospěchu a
rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem

Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány
závažné exacerbace onemocnění. To bylo obvykle pozorováno během 12 týdnů po ukončení léčby
fingolimodem, bylo však též hlášeno až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při ukončování
léčby fingolimodem je proto nutná obezřetnost. Pokud je ukončení léčby fingolimodem
považováno za nezbytné, má být zvážena možnost opětného vzplanutí výjimečně vysoké aktivity
onemocnění a pacienti mají být sledováni kvůli odpovídajícím známkám a příznakům a v případě
potřeby má být zahájena vhodná léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby

Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu přípravkem Chantico, je nutno dodržet 6týdenní interval bez
terapie, aby, podle poločasu fingolimodu, mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2). Počet
lymfocytů se u většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1 - 2 měsíců od vysazení terapie (viz
bod 5.1), ačkoli kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle. Zahájení jiné
léčby během tohoto období povede k současné expozici fingolimodu. Použití imunosupresiv krátce po
ukončení léčby přípravkem Chantico může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto je na
místě opatrnost.

Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz
“Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud
je přerušení léčby přípravkem Chantico považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této
doby sledovat kvůli odpovídajícím příznakům možného výskytu rebound fenoménu.

Interference se serologickými vyšetřeními
Protože fingolimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi prostřednictvím redistribuce do
sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených
fingolimodem použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití
cirkulujících mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících
lymfocytů.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil u pediatrické populace je podobný jako u dospělých, a proto se
zvláštní upozornění a opatření pro použití týkají i pediatrických pacientů.

Při předepisování přípravku Chantico pediatrickým pacientům je nutné mít na paměti zejména:
- Při podání první dávky jsou nutná preventivní opatření (viz oddíl “Bradyarytmie” výše). Stejná
opatření jako u první dávky jsou doporučena, pokud jsou pacienti převádění z denní dávky 0,25 mg
na dávku 0,5 mg.
- V kontrolované pediatrické studii D2311 byly hlášeny u pacientů léčených fingolimodem s vyšší
incidencí případy křečí, úzkosti, depresivních nálad a depresí než u pacientů léčených interferonem
beta-1a. U této podskupiny populace je nutná obezřetnost (viz část “Pediatrická populace” v bodě
4.8).
- U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného
zvýšení bilirubinu.
- Před zahájením léčby přípravkem Chantico je u pediatrických pacientů doporučeno dokončit
kompletní imunizaci v souladu s platnými imunizačními směrnicemi (viz část “Infekce” výše).
- Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10 a 12 let, s tělesnou hmotností do 40 kg nebo
ve stadiu <2 Tannerovy stupnice (viz body 4.8 a 5.1). V těchto podskupinách je nutná obezřetnost
kvůli velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení.
- Dlouhodobé údaje o bezpečnosti v pediatrické populaci nejsou k dispozici.





4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antineoplastika, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky

Antineoplastické, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky nemají být podávány
současně s přípravkem Chantico vzhledem k riziku aditivních účinků na imunitní systém (viz body
4.3 a 4.4).

Opatrnost je nutná i v případě, že pacient přechází z dlouhodobě působící léčby s účinky na
imunitní systém, jako je například natalizumab, teriflunomid nebo mitoxantron (viz bod 4.4). V
klinických studiích léčby roztroušené sklerózy nebyla současná léčba relapsů krátkým pulzem
kortikosteroidů spojena se zvýšenou incidencí infekcí.

Vakcinace

Během léčby přípravkem Chantico a až dva měsíce po ní může být vakcinace méně účinná.
Použití živých oslabených vakcín může vést k riziku infekcí a je třeba se mu vyhnout (viz body
4.4 a 4.8).

Látky vyvolávající bradykardii

Fingolimod byl studován v kombinaci s atenololem a diltiazemem. Pokud byl fingolimod
v interaktivní studii na zdravých doborovolnících užíván s atenololem, bylo přítomno přídatné 15%
snížení srdeční frekvence při zahájení léčby fingolimodem, tento účinek není pozorován u diltiazemu.
Léčba přípravkem Chantico nesmí být zahájena u pacientů léčených betablokátory nebo jinými
látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci, jako například antiarytmika třídy Ia a III, blokátory
kalciových kanálů (jako verapamil nebo diltiazem), ivabradin, digoxin, inhibitory cholinesterázy nebo
pilokarpin kvůli možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci (viz body 4.4 a 4.8). Pokud se u
těchto pacientů uvažuje o léčbě přípravkem Chantico, je nutná konzultace s kardiologem ohledně
převedení na přípravky nezpomalující srdeční akci nebo ohledně vhodného monitoringu pacienta při
zahájení léčby, pokud léky zpomalující srdeční akci nelze vysadit, doporučuje se přinejmenším
monitorování přes noc.

Farmakokinetické interakce ostatních látek s fingolimodem

Fingolimod je metabolizován převážně CYP4F2. Ostatní enzymy jako CYP3A4 se mohou také
podílet na jeho metabolismu, zejména v případech silné indukce CYP3A4. Neočekává se, že by silné
inhibitory transportních proteinů ovlivňovaly dispozici fingolimodu. Současné podávání fingolimodu
a ketokonazolu vedlo k 1,7násobnému vzestupu expozice (AUC) fingolimodu a fingolimod-fosfátu
díky inhibici CYP4F2. Je třeba dbát opatrnosti u látek, které mohou inhibovat CYP3A4 (inhibitory
proteáz, azolová antimykotika, některé makrolidy jako například klarithromycin nebo telithromycin).

Současné podání karbamazepinu 600 mg dvakrát denně v ustáleném stavu a jedné dávky
fingolimodu 2 mg snížilo AUC fingolimodu a jeho metabolitů přibližně o 40 %. Jiné silné induktory
CYP3A4, například rifampicin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz a třezalka tečkovaná, mohou
snižovat AUC fingolimodu a jeho metabolitů v nejméně stejném rozsahu. Protože by to mohlo
případně ovlivnit jejich účinnost, je při jejich současném podání nutná obezřetnost. Současné
podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se však nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce fingolimodu s ostatními látkami

Není pravděpodobné, že by fingolimod interagoval s látkami, které jsou eliminovány
především pomocí enzymů CYP450 nebo substráty hlavních transportních proteinů.

Současné podávání fingolimodu s cyklosporinem nevedlo ke změnám expozice cyklosporinu nebo
fingolimodu. Proto se neočekává, že by fingolimod měnil farmakokinetiku léčivých přípravků,
které jsou substráty CYP3A4.


Současné podávání fingolimodu s perorálními kontraceptivy (ethinylestradiol a levonorgestrel)
nevedlo k žádným změnám expozice perorálním kontraceptivům. Nebyly provedeny žádné studie
interakce s perorálními kontraceptivy obsahujícími jiné progestageny, avšak účinek fingolimodu na
jejich expozici se neočekává.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen

Fingolimod je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz
bod 4.3). Proto musí být před zahájením léčby žen ve fertilním věku k dispozici negativní výsledek
těhotenského testu a pacientky mají být poučeny ohledně závažných rizik pro plod. Ženy ve
fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení
léčby přípravkem Chantico, protože trvá přibližně 2 měsíce, než se fingolimod po ukončení léčby
vyloučí z těla (viz bod 4.4).
Zvláštní opatření jsou rovněž zahrnuta do balíčku informací pro lékaře. Tato opatření musí
být zavedena před předepsáním fingolimodu pacientkám a během léčby.
Při ukončování léčby fingolimodem z důvodu plánovaného těhotenství je nutné mít na paměti
možnost návratu aktivity onemocnění (viz bod 4.4).

Těhotenství

Na základě zkušeností u člověka naznačují postmarketingové údaje, že použití fingolimodu je
spojeno s 2násobně vyšším rizikem závažných vrozených malformací při podání v těhotenství ve
srovnání s podílem pozorovaným v běžné populaci (2-3 %; EUROCAT).

Nejčastěji byly hlášeny následující závažné malformace:
-Vrozené srdeční onemocnění, jako jsou defekty síňového a komorového septa, Fallotova
tetralogie
- Renální abnormality
- Poruchy svalové a kosterní soustavy

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinků fingolimodu na porod.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu, včetně ztráty plodu a orgánových defektů,
zejména perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa (viz bod 5.3). O receptoru
ovlivněném fingolimodem (receptor pro sfingosin-1-fosfát) je také známo, že se účastní tvorby cév
během embryogeneze.

Tudíž je fingolimod kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3). Léčba fingolimodem má být
vysazena 2 měsíce před plánovaným těhotenstvím (viz bod 4.4). Pokud žena otěhotní během léčby,
fingolimod musí být vysazen. Lékař má poradit ohledně rizika škodlivých účinků na plod spojených
s léčbou a mají být provedena následná lékařská vyšetření, např. ultrasonografické vyšetření.

Kojení

Fingolimod je v období kojení vylučován do mléka léčených zvířat (viz bod 5.3). S ohledem na
možnost závažných nežádoucích účinků fingolimodu na kojené děti, nemají ženy léčené
přípravkem Chantico kojit.

Fertilita

Údaje z předklinických studií neukazují, že by měl být fingolimod spojen se zvýšeným
rizikem snížené fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Chantico nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.


Při zahájení léčby se však občas mohou vyskytnout závratě nebo ospalost. Při nasazování
přípravkm Chantico se doporučuje sledování pacientů po dobu 6 hodin (viz bod 4.4,
Bradyarytmie).


4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥10 %) při dávce 0,5 mg byly bolesti hlavy (24,5 %),
zvýšení jaterních enzymů (15,2 %), průjem (12,6 %), kašel (12,3 %), chřipka (11,4 %), sinusitida
(10,9 %) a bolesti zad (10,0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a získané po uvedení na trh ze spontánních nebo
literárních hlášení jsou uvedeny níže. Frekvence jsou definovány dle následující konvence: velmi
časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.


Infekce a infestace
Velmi časté: Chřipka
Sinusitida
Časté: Infekce herpetickým virem
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté: Pneumonie
Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)**
Kryptokokové infekce**
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté: Karcinom bazálních buněk (bazaliom)
Méně časté: Maligní melanom****
Vzácné: Lymfom***
Skvamózní buněčný karcinom****
Velmi vzácné: Kaposiho sarkom****
Není známo: Karcinom z Merkelových buněk***
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté: Trombocytopenie
Není známo: Autoimunitní hemolytická anemie***
Periferní edém***
Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky a angioedém po zahájení
léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Zhoršená nálada
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Migréna
Méně časté: Křeče
Vzácné: Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES)*
Není známo: Závažná exacerbace onemocnění po přerušení léčby fingolimodem***


Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění
Méně časté: Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární blokáda
Velmi vzácné: Inverze T vlny***
Cévní poruchy
Časté: Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Méně časté: Nauzea***
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Akutní jaterní selhání***
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolest zad
Časté: Myalgie

Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie
Vyšetření
Velmi časté:
Zvýšení hladiny jaterních enzymů (zvýšená alaninaminotransferáza,
gamaglutamyltranspeptidáza, aspartátaminotransferáza)
Časté: Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi
Méně časté: Snížení počtu neutrofilů

* Kategorie frekvencí byla založena na očekávané expozici přibližně 10 000 pacientů ve
všech klinických hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly
hlášeny po uvedení na trh (viz bod 4.4).
*** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury
**** Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu v
dávce 0,5 mg u více než 24000 pacientů ve všech klinických studiích.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
Ve studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,5 mg
podobná incidenci při léčbě placebem. U pacientů léčených fingolimodem byly nicméně častější infekce
dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetické infekce a pneumonie.

Případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů, byly hlášeny i u dávky 0,5 mg.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou virové
(např. varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající progresivní
multifokální leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), houbové (např. kryptokoky

včetně kryptokokové meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie), z nichž
některé byly fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV (viz bod 4.4).
Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění očkovacích doporučení
vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se
doporučuje pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Ve studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených doporučenou
dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se objevila
během prvních 3 - 4 měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení zrakové
ostrosti, ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním očním vyšetření. Makulární edém
se obecně po vysazení léčby spontánně zlepšil nebo vymizel. Riziko rekurence po znovu-nasazení
léčby nebylo hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou uveitidy (% s anamnézou uveitidy vs. 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s
roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem, onemocněním, které je spojeno se zvýšeným rizikem
vzniku makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích transplantace ledvin, ve kterých byli
zahrnuti pacienti s diabetem mellitem, vedla léčba fingolimodem 2,5 mg a 5 mg ke 2násobnému
vzestupu incidence makulárního edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby fingolimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také
spojeno se zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené sklerózy bylo
maximum poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný pokles srdeční
frekvence byl 12-13 tepů/minutu při léčbě fingolimodem. Vzácně byla při léčbě dávkou 0,5 mg
pozorována srdeční frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých a pod 50 tepů za minutu u
pediatrických pacientů. Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím hodnotám během 1 měsíce
chronické léčby. Bradykardie byly obecně asymptomatické, ale u některých pacientů se objevily
mírné až středně závažné příznaky včetně hypotenze, závratí, únavy a/nebo palpitací, které se upravily
během prvních 24 hodin po zahájení léčby (viz také body 4.4 a 5.1).

V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený PR
interval na EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých a pediatrických pacientů. V klinických
studiích u dospělých se objevil u 4,7 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg, u 2,8 % pacientů na
intramuskulárním interferonu beta-1a a u 1,6 % na placebu. Atrioventrikulární blok 2. stupně byl
pozorován u méně než 0,2 % dospělých pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg. Během
postmarketingového sledování byly u fingolimodu v průběhu šestihodinového monitorování po
podání první dávky pozorovány izolované případy přechodného spontánně se upravujícího
kompletního AV bloku. Pacienti se spontánně zotavili. Abnormality převodního systému pozorované
v klinických studiích i během postmarketingového sledování byly typicky přechodné,
asymptomatické a upravily se během prvních 24 hodin po zahájení léčby. Přestože většina pacientů
nevyžadovala lékařskou intervenci, jednomu pacientovi léčenému fingolimodem 0,5 mg byl podán
isoprenalin pro asymptomatický atrioventrikulární blok 2. stupně (Mobitz I).

V postmarketingovém období se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody s
opožděným nástupem, včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech nelze
vyloučit vliv současně podávaných léčivých přípravků a/nebo stávající choroby. Příčinná souvislost
mezi těmito příhodami a fingolimodem je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba fingolimodem 0,5 mg spojena
s průměrným vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického krevního
tlaku přibližně o 1 mmHg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento vzestup trval
při další léčbě. Hypertenze byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg a u 3,3 %
pacientů léčených placebem. Během post-marketingového sledování byly hlášeny během prvního

měsíce po zahájení léčby a v první den léčby případy hypertenze, které mohou vyžadovat podání
antihypertenziv nebo vysazení fingolimodu (viz také bod 4.4, Účinky na krevní tlak).

Jaterní funkce
U dospělých a pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny
zvýšené jaterní enzymy. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 % pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu sérových hladin jaterních aminotransferáz na
≥3x ULN (horní limit normy) a u 1,8 % na ≥5x ULN. U některých pacientů došlo po znovuzahájení
léčby k opakování elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje vztah k léčivému přípravku. V
klinických studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv
většinou k tomu došlo během prvních 12 měsíců. Hladiny ALT se vrátily k normálu přibližně měsíce po ukončení léčby. U malého počtu pacientů (n=10 na dávce 1,25 mg, n=2 na dávce 0,5 mg), u
kterých došlo k vzestupu hladin ALT ≥5x ULN a kteří pokračovali v léčbě fingolimodem, se hladina
ALT vrátila k normálu přibližně za 5 měsíců (viz také bod 4.4, Jaterní funkce).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo 5,0 mg),
objevily vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické cévní
mozkové příhody a atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní
diseminované encefalomyelitidě (ADEM).
Po užití fingolimodu v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy křečí, včetně
status epilepticus.

Cévní příhody
Vzácné případy okluzivního onemocnění periferních tepen se objevily u pacientů
léčených fingolimodem ve vyšších dávkách (1,25 mg).

Respirační systém
Při léčbě fingolimodem byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot usilovně
vydechnutého objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), tyto změny
začínaly v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot v
procentu predikovaného FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento rozdíl
vymizel po ukončení léčby. Snížení DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu 0,5 mg a 2,7 % u
placeba (viz také bod 4.4, Respirační účinky).

Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně
jednoho fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). Výskyt
případů non-Hodgkinova lymfomu (B-buněk a T-buněk) byl v klinických studiích vyšší než
očekávaná incidence v celkové populaci. Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po
uvedení na trh, včetně případů kožního lymfomu T-buněk (mycosis fungoides) (viz také bod 4.4,
Malignity).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální
případy hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný stav popsaný ve spojitosti s infekcí,
imunosupresí a řadou autoimunitních chorob.

Pediatrická populace

V kontrolované pediatrické studii D2311 (viz bod 5.1) byl bezpečnostní profil u pediatrických
pacientů (10 až 18 let věku) léčených fingolimodem v dávce 0,25 mg nebo 0,5 mg celkově podobný
jako u dospělých pacientů. Ve studii bylo nicméně pozorováno více neurologických a psychických
poruch. Vzhledem k velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení je u této podskupiny nutná
obezřetnost.

V pediatrické studii byly případy křečí hlášeny u 5,6 % pacientů léčených fingolimodem a u 0,% pacientů léčených interferonem beta-1a.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí frekvencí.

Deprese a úzkost byly rovněž hlášeny u pediatrických pacientů léčených fingolimodem.

U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného
zvýšení bilirubinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.


4.9 Předávkování

Jednotlivé dávky až do 80násobku doporučené dávky (0,5 mg) byly u zdravých dospělých
dobrovolníků dobře tolerovány. Při dávce 40 mg hlásilo 5 ze 6 dobrovolníků mírné napětí na hrudi
a diskomfort odpovídající klinicky malé reaktivitě dýchacích cest.

Fingolimod může po zahájení léčby indukovat bradykardii. Pokles srdeční frekvence nastává
obvykle během hodiny od podání první dávky a je nejstrmější během 6 hodin. Negativní
chronotropní efekt fingolimodu přetrvává i po 6 hodinách a postupně slábne během následujících
dnů léčby (podrobnosti viz bod 4.4). Byly hlášeny případy zpomaleného atrioventrikulárního
převodu včetně výskytu izolovaných hlášení o přechodném spontánně se upravujícím kompletním
AV bloku (viz body 4.4 a 4.8).

Pokud je předávkování první expozicí přípravku Chantico, je důležité monitorovat pacienty pomocí
kontinuálního EKG (v reálném čase) a každou hodinu měřit srdeční frekvenci a krevní tlak,
nejméně během prvních 6 hodin (viz bod 4.4).

Navíc, pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých, nižší než
55 tepů za minutu u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších, nebo nižší než 60 tepů za
minutu u pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG po 6 hodinách od podání první
dávky ukazuje na AV blok druhého nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je
nutné prodloužit monitorování na nejméně monitoring přes noc a do úpravy nálezu. Prodloužené
monitorování, včetně monitoringu přes noc, je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví
AV blok třetího stupně.

Ani dialýza, ani výměna plazmy neodstraňují fingolimod z těla.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5. 1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován sfingosin
kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých nanomolárních
koncentracích na receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na lymfocytech, a snadno přechází přes
hematoencefalickou bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 na nervových buňkách centrálního
nervového systému (CNS). Působením jako funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje
fingolimod-fosfát schopnost lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což vede k redistribuci lymfocytů,
spíše než k jejich depleci. Studie na zvířatech prokázaly, že tato redistribuce snižuje infiltraci patogenních

lymfocytů, včetně prozánětlivých Th17 buněk, do CNS, kde by byly zapojeny do zánětlivých dějů a
poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech a in vitro experimenty ukazují, že fingolimod může také
působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na nervových buňkách.

Farmakodynamické účinky

Během 4 - 6 hodin po první 0,5 mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží na
přibližně 75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu
lymfocytů po dva týdny a dosáhne minima přibližně 500 buněk/mikrolitr, tedy asi 30 % výchozích
hodnot. Osmnáct procent pacientů dosáhlo minimálního počtu pod 200 buněk/mikrolitr při alespoň
jednom vyšetření. Nízký počet lymfocytů je při denním dávkování udržen. Většina T a B
lymfocytů pravidelně přestupuje mezi lymfoidními orgány a tyto buňky jsou nejvíce ovlivněny
fingolimodem. Přibližně 15 - 20 % T lymfocytů má fenotyp efektorové paměťové buňky, která je
důležitá pro periferní imunitní dohled. Protože tato populace lymfocytů typicky nepřechází do
lymfoidních orgánů, není fingolimodem ovlivněna. Vzestup počtu periferních lymfocytů je patrný
během dnů po vysazení fingolimodu a typicky se normální počty obnoví během jednoho až dvou
měsíců. Chronická léčba fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 %
výchozích hodnot. Monocyty nejsou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný pokles srdeční frekvence a
atrioventrikulárního převodu (viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je
pozorován během 6 hodin po dávce, z toho 70 % negativně chronotropního účinku se objeví během
prvního dne. Při pokračujícím podávání se srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do
jednoho měsíce. Pokles srdeční frekvence vyvolaný fingolimodem může být zrušen parenterálními
dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že inhalační salmeterol má také mírný pozitivně
chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem je zvýšený výskyt předčasných atriálních
kontrakcí, ale není zvýšená incidence fibrilace/flutteru síní ani ventrikulárních arytmií či ektopií.
Léčba fingolimodem není spojena se snížením srdečního výdeje. Autonomní odpověď srdce,
včetně diurnální variace srdeční frekvence a odpovědi na zátěž, není fingolimodem ovlivněna.

K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný za lymfoidní
depleci. Mechanismus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na
morčatech a izolované králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být primárně
mediována aktivací inward-rectifying draslíkového kanálu nebo inward-rectifying K+ kanálu
aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK) a že vazokonstrikce se zdá být mediována Rho kinázou
a mechanizmem závislým na vápníku.

Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny není
spojena s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEV1 a usilovného
expiračního průtoku (FEF) 25 - 75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu ≥5 mg (10násobek
doporučené dávky) jsou spojeny se zvýšením rezistence dýchacích cest, závislým na dávce. Léčba
fingolimodem s více dávkami 0,5; 1,25 nebo 5 mg není spojena se zhoršením oxygenace nebo
desaturace kyslíku při zátěži nebo se zvýšením reaktivity dýchacích cest na metacholin. Pacienti léčení
fingolimodem měli normální bronchodilatační reakci na inhalační beta-agonisty.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost fingolimodu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily denní užívání fingolimodu
0,5 mg a 1,25 mg u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy
(RRRS). Obě studie zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥2 relapsům v předchozích letech nebo ≥1 relapsu během předchozího roku. Expanded Disability Status Score (EDSS)
bylo mezi 0 a 5,5. Třetí studie zahrnující stejnou populaci dospělých pacientů byla dokončená
po registraci fingolimodu.

Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná
studie III. fáze zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu).
Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let a EDSS skóre

2,0. Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném parametru nebyly
žádné významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky

Fingolimod Placebo
0,5 mg
Klinické koncové parametry
Roční nárůst počtu relapsů (primární cíl) 0,18** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 70 %** 46 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující 17 % 24 %
po dobu 3 měsíců†
Poměr rizik (95 % CI) 0,70 (0,52; 0,96)*
MRI koncové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
zvětšených T2 lézí během 24 měsíců
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
ve 24. měsíci
Medián (průměr) změny objemu mozku v % -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
během 24 měsíců
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené
po 3 měsících
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických koncových parametrů byly intent-to-treat. MRI
analýzy používaly hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově-zaslepeného
prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 920 pacientů (n=pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo převedeno z placeba na 0,mg a 145 převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36) bylo ve studii stále 856 pacientů
(93%). Mezi měsíci 24 a 36 byl roční nárůst výskytu relapsů (ARR) u pacientů s fingolimodem 0,5 mg v
základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 (0,21 v základní studii). ARR u pacientů
převedených z placeba na fingolimod 0,5 mg činil 0,22 (0,42 v základní studii).
Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u 1083 pacientů s
relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy (n=358 s dávkou 0,5 mg, 370 s dávkou 1,25 mg,
355 na placebu). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 41 let, trvání nemoci 8,let, EDSS skóre 2,5.























Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky

Fingolimod Placebo
0,5 mg
Cíle hodnocení
Roční nárůst počtu relapsů (primární cíl) 0,21** 0,Procento pacientů bez relapsů po 24 měsících 71,5%** 52,7%
Podíl s potvrzenou progresí disability po 3- 25% 29%
měsících†
Poměr rizik (95% CI) 0,83 (0,61; 1,12)
MRI cíl
Medián (průměr) počtu nových nebo zvětšených 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
T2 lézí po uplynutí 24 měsíců
Medián (průměr) počtu Gd-zvětšených lézí v 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
měsíci 24
Medián (průměr) % změn v objemu mozku po -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
uplynutí 24 měsíců
† Progrese disability je definována jako nárůst EDSS o 1 bod potvrzený po 3 měsících
** p<0,001 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílů byly „intent-to-treat“. MRI analýza
používala vyhodnotitelný soubor dat.

Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí
studie III. fáze s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1 280 pacientů (n=429 na 0,5 mg,
420 na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou
týdně). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS
skóre 2,0. Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném parametru nebyly
žádné významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky

Fingolimod Interferon beta-
0,5 mg 1a, 30 μg
Klinické koncové parametry
Roční nárůst počtu relapsů (primární cíl) 0,16** 0,Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 83 %** 71 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující 6 % 8 %
po dobu 3 měsíců†
Poměr rizik (95 % CI) 0,71 (0,42, 1,21)
MRI koncové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
zvětšených T2 lézí během 12-ti měsíců
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
ve 12. měsíci
Medián (průměr) změny objemu mozku v % -0,2 (-0,3)** -0,4 (0,5)
během 12-ti měsíců
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené
po 3 měsících
* p<0,01,** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a
Všechny analýzy klinických koncových parametrů byly intent-to-treat. MRI
analýzy používaly hodnotitelný soubor dat.


Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 1030 pacientů, nicméně
z nich nebyli léčeni (n=356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 330 pokračovalo s dávkou 1,25 mg,
167 bylo převedeno z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferonu beta-1a na 1.25 mg). Po měsících (měsíc 24) bylo ve studii stále 882 pacientů (86%). Mezi měsíci 12 a 24 činil ARR u pacientů s
fingolimodem 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 (0,19 v základní studii). ARR
u pacientů převedených z interferon beta-1a na fingolimod 0,5 mg činil 0,33 (0,48 v základní studii).

Poolované výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení
ročního počtu relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví,
věku, předchozí terapie roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.

Další analýzy dat z klinických studií ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů s vysoce
aktivní formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost jednou denně podané dávky fingolimodu 0,25 mg nebo 0,5 mg (dávka
volena podle tělesné hmotnosti a měření expozice) byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku
10 až <18 věku s relabující remitentní roztroušenou sklerózou.

Studie D2311 (PARADIGMS) byla dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie s aktivní
kontrolou s proměnlivou délkou trvání až do 24 měsíců, s 215 pacienty 10 až <18 let věku (n=u fingolimodu, 108 u interferonu beta-1a 30 μg podávaných intramuskulární injekce jednou týdně).

Medián hodnot pro charakterizaci stavu před léčbou byl: věk 16 let, medián doby trvání choroby
1,5 roku a EDSS skóre 1,5. Většina pacientů byla ve stadiu 2 Tannerovy stupnice nebo vyšším
(94,4%) a byla nad >40 kg (95,3%). Celkově, 180 (84 %) pacientů dokončilo základní část studie
se studijní medikací (n=99 [92,5 %] fingolimod, 81 [75 %] s interferonem beta-1a). Výsledky jsou
uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Studie D2311 (PARADIGMS): hlavní výsledky

Fingolimod Interferon beta-1a
0,25 mg nebo 30 μg
0,5 mg
Klinické koncové parametry n=107 n=107#
Roční nárůst počtu relapsů (primární cíl) 0,122** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 85,7** 38,MRI koncové parametry
Roční nárůst počtu nových nebo nově zvětšených T2 n=106 n=lézí
Upravený průměr 4,393** 9,Počet Gd-enhancujících T1 lézí nascan až do n=106 n=měsíce 24
Upravený průměr 0,436** 1,Roční nárůst četnosti výskytu mozkové atrofie z n=96 n=hodnot před léčbou až do měsíce 24
Průměr nejmenších čtverců -0,48* -0,# Jeden pacient randomizovaný na interferon beta-1a intramuskulární injekce nebyl schopen
spolknout dvojitě maskovanou medikaci a studii nedokončil. Tento pacient nebyl zahrnut do
kompletní analýzy a bezpečnostní sady.
* p<0,05;** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a.
Všechny analýzy klinických cílů byly součástí kompletního souboru testů.




5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická data byla získána od zdravých dospělých dobrovolníků, dospělých pacientů
po transplantaci ledvin a dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou.

Farmakologicky aktivní metabolit zodpovědný za účinnost je fingolimod-fosfát.

Absorpce

Absorpce fingolimodu je pomalá (tmax 12 - 16 hodin) a extenzivní (≥85 %). Zjevná absolutní perorální
biologická dostupnost je 93 % (95 % interval spolehlivosti: 79-111 %). Rovnovážný stav krevních
koncentrací je dosažen během 1 až 2 měsíců při dávkování jednou denně a hladiny v rovnovážném
stavu jsou přibližně 10krát vyšší než po iniciální dávce.

Příjem potravy neovlivňuje Cmax ani expozici (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfátu byla mírně
snížená o 34 %, ale AUC nebyla změněna. Proto může být fingolimod užíván bez ohledu na jídlo (viz
bod 4.2).

Distribuce

Fingolimod se významně distribuuje do erytrocytů, frakce v krevních buňkách je 86 %. Fingolimod-
fosfát má menší uptake do krevních buněk <17 %. Fingolimod a fingolimod-fosfát jsou z velké míry
vázány na bílkoviny (>99 %).

Fingolimod je významně distribuován do tkání těla s distribučním objemem kolem 1200 ± 260 litrů.
Studie na čtyřech zdravých dobrovolnících, kteří dostali jednorázovou intravenózní dávku
radioaktivně značeného analogu fingolimodu, demonstrovala, že fingolimod prostupuje do mozku. Ve
studii s 13 pacienty mužského pohlaví s roztroušenou sklerózou, kteří dostávali dávku fingolimodu
0,5 mg/den, bylo průměrné množství fingolimodu (a fingolimod-fosfátu) v ejakulátu v ustáleném
stavu přibližně 10 000krát nižší než po podání dávky per os (0,5 mg).

Biotransformace

Fingolimod je transformován u lidí reverzibilní stereoselektivní fosforylací na farmakologicky aktivní
v (S)-enantiomer fingolimod-fosfátu. Fingolimod je eliminován oxidativní biotransformací katalyzovanou
především prostřednictvím CYP4F2 a možná též dalších izoenzymů a následně degradací podobnou
degradaci mastných kyselin na inaktivní metabolity. Byla rovněž pozorována tvorba farmakologicky
neaktivních nepolárních ceramidových analog fingolimodu. Hlavní enzym účastnící se metabolizmu
fingolimodu je částečně identifikován. Je to buď CYP4F2 nebo CYP3A4.

Po jednotlivém perorálním podání [14C] značeného fingolimodu jsou hlavní složky v krvi související s
fingolimodem, hodnoceno dle jejich příspěvku k celkové AUC radioaktivně značených složek po dnech po dávce, samotný fingolimod (23 %), fingolimod-fosfát (10 %) a neaktivní metabolity (Mmetabolit – karboxylová kyselina [8 %], M29 ceramidový metabolit [9 %] a M30 ceramidový
metabolit [7 %]).

Eliminace

Krevní clearance fingolimodu je 6,3 ± 2,3 l/h a průměrný zdánlivý terminální poločas (t1/2) je 6 - dní. Krevní hladiny fingolimodu a fingolimod-fosfátu klesají v terminální fázi paralelně, což vede k
podobným poločasům u obou.

Po perorálním podání je asi 81 % dávky pomalu vyloučeno močí jako neaktivní metabolity.
Fingolimod a fingolimod-fosfát nejsou vylučovány nezměněny v moči, ale jsou významnou složkou

ve stolici, každý v množstvích představujících méně než 2,5 % dávky. Po 34 dnech je vyloučeno 89 %
podané dávky.

Linearita

Koncentrace fingolimodu a fingolimod-fosfátu se po podání několika denních dávek 0,5 mg nebo
1,25 mg zvyšují zjevně proporcionálně k dávce.

Charakteristiky specifických skupin pacientů

Pohlaví, etnicita a porucha funkce ledvin
Farmakokinetika fingolimodu a fingolimod-fosfátu se neliší u mužů a žen, u pacientů různého
etnického původu ani u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, B a C)
nebyla pozorována žádná změna v Cmax fingolimodu, ale AUC fingolimodu byla zvýšena o 12 %,
44 % a 103 %, podle uvedeného pořadí. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída
byla snížena Cmax fingolimod fosfátu o 22 % a AUC nebyla podstatně změněna. Farmakokinetika
fingolimod-fosfátu nebyla hodnocena u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater.

Zdánlivý poločas eliminace fingolimodu zůstává nezměněn u jedinců s lehkou poruchou funkce jater,
ale je prodloužen asi o 50 % u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Fingolimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 4.3).
Fingolimod je třeba podávat s opatrností u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater
(viz bod 4.2).

Starší osoby
Klinická zkušenost a informace o farmakokinetice u pacientů starších 65 let jsou omezené. Přípravek
Chantico má být u pacientů ve věku 65 let a více používán s opatrností (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (10 let věku a starších) rostly koncentrace fingolimod-fosfátu v rozmezí
dávek 0,25 mg a 0,5 mg zjevně proporcionálně k dávce.

Koncentrace fingolimod-fosfátu v rovnovážném stavu je po podání denní dávky 0,25 mg nebo 0,5 mg
finglimodu pediatrickým pacientům (10 let věku a starších) přibližně o 25 % nižší v porovnání s
koncentrací u dospělých pacientů léčených 0,5 mg fingolimodu jednou denně.

Údaje o pediatrických pacientech do 10 let věku nejsou k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil fingolimodu byl hodnocen na myších, potkanech, psech a opicích.
Hlavní cílové orgány u několika druhů byly lymfoidní systém (lymfopenie a lymfoidní atrofie), plíce
(zvýšená hmotnost, hypertrofie hladkých svalů na bronchioalveolárním spojení) a srdce (negativně
chronotropní účinek, zvýšení krevního tlaku, perivaskulární změny a myokardiální degenerace); u
potkanů pak krevní cévy (vaskulopatie) pouze při dávkách 0,15 mg/kg a vyšších ve 2leté studii,
představující přibližně 4násobnou hranici na základě systémové expozice (AUC) u lidí při denní
dávce 0,5 mg.

Ve 2leté biologické studii na potkanech nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity při
perorálních dávkách fingolimodu až do maximální tolerované dávky 2,5 mg/kg, což představuje přibližně

50násobnou rezervu ve srovnání s lidskou systémovou expozicí (AUC) při 0,5 mg dávce. Nicméně ve 2leté
studii na myších byla pozorována zvýšená incidence maligního lymfomu při dávkách 0,25 mg/kg a více,
což představuje přibližně 6násobnou rezervu ve srovnání s lidskou systémovou expozicí (AUC) při
denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod nebyl ve studiích na zvířatech ani mutagenní, ani klastogenní.

Fingolimod nemá žádný vliv na počet spermií nebo jejich motilitu či na fertilitu u samců a samic
potkanů až do nejvyšší testované dávky (10 mg/kg), což představuje přibližně 150násobnou
rezervu ve srovnání s lidskou systémovou expozicí (AUC) při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod byl u potkanů teratogenní při dávkách 0,1 mg/kg a vyšších. Léková expozice u potkanů
při této dávce byla podobná expozici u pacientů při terapeutické dávce (0,5 mg). Nejčastější fetální
viscerální malformace zahrnovaly perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa.
Teratogenní potenciál u králíků nemůže být zcela vyhodnocen, avšak byla pozorována zvýšená
embryo-fetální mortalita při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a snížení životaschopnosti plodů stejně jako
retardace fetálního růstu při dávkách 5 mg/kg. Léková expozice u králíků při těchto dávkách byla
podobná expozici u pacientů.

U potkanů bylo sníženo přežívání potomků v generaci F1 v časném poporodním období při dávkách,
které nevedly k mateřské toxicitě. Nicméně tělesná hmotnost v generaci F1, její rozvoj, chování ani
plodnost nebyly léčbou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod byl u léčených zvířat během laktace vylučován do mateřského mléka v koncentracích
- 3krát vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky. Fingolimod a jeho metabolity přechází
placentární bariéru u březích králíků.

Studie na mladých zvířatech

Výsledky dvou studií toxicity na mladých potkanech ukázaly mírný vliv na neurobehaviorální
odpověď, opožděné pohlavní dozrávání a sníženou imunitní odpověď na opakovanou stimulaci
keyhole limpet haemocyaninem (KLH), která nebyla považována za nežádoucí. Celkově byly s léčbou
související vlivy fingolimodu na mladá zvířata srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých zvířat po
podobných dávkách, s výjimkou změn kostní minerální denzity a neurobehaviorálních poruch (snížená
odezva na sluchové podněty) pozorované u mladých zvířat při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a
nepřítomnost hypertrofie hladké svaloviny v plicích mladých potkanů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6. 1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Monohydrát kalium-citrátu
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Tělo tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E171)

Víčko tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Druh obalu a obsah balení

oPA/Al/PVC-Al (Al-Al) blistr, balení obsahuje 7, 10, 28, 30, 56, 60, 98 nebo 100 tvrdých tobolek
capsules.
oPA/Al/PVC-Al (Al-Al) perforovaný jednodávkový blistr, balení obsahuje 7, 28 nebo 98 tvrdých
tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH
Schlossplatz 8502 Lannach
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/102/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 10.