Cevenfacta

Farmakoterapeutická skupina: Koagulační faktory, kód ATC: B02BD
Mechanismus účinku
Za normálních podmínek je FVIIa faktorem iniciujícím koagulaci po jeho interakci s tkáňovým
faktorem také faktor IX na faktor IXa. Aktivace faktoru X na faktor Xa iniciuje obvyklou cestu koagulační
kaskády, ve které se protrombin aktivuje na trombin a pak převádí fibrinogen na fibrin, aby vytvořil
hemostatickou zátku a dosáhlo se tak vytvoření sraženiny v místě krvácení několikanásobně zvýšena v přítomnosti faktoru VIII a faktoru IX.
U pacientů s hemofilií A nebo B nejsou molekuly faktoru VIII a faktoru IX přítomny nebo nejsou
funkční, což brání zvýšení koagulace. To vede k vysilujícímu krvácení, které může být někdy život
ohrožující.
U těchto pacientů FVIIa aktivuje koagulaci prostřednictvím přirozeného mechanismu „závisejícího na
TF“. Nicméně terapeutické dávky požadované k dosažení hemostázy s použitím FVIIa jsou mnohem
vyšší, než je normální cirkulující koncentrace FVIInež normálně, vyvolává dvě další cesty koagulace.
Druhá koagulační cesta „závislá na TF“ vede podobně jako způsob působení „závislý na TF“ ke
generaci FXa na povrchu aktivovaných destiček, bez potřeby TF k zachycení FVIIa na povrchu buňky
a modifikace jeho struktury. Kromě toho použití dávek s vysokým množstvím FVIIa také zmírňuje
přirozenou a konstantní inhibici FVIIa pomocí zymogenu FVII.
Ve třetí cestě FVIIa soupeří s aktivovaným proteinem C proteinu C kofaktoru FXa, pomocí aPC.
Kombinace těchto tří cest umožňuje FVIIa obejít potřebu FVIIIa nebo FIXa, a tím obnovuje
hemostázu v jejich nepřítomnosti nebo dokonce v přítomnosti inhibitorů.

Farmakodynamické účinky
Laboratorní vyšetření koagulace nemusí nezbytně korelovat s hemostatickou účinností
tohoto léčivého přípravku nebo ji predikovat.
V klinické studii fáze 1b tento léčivý přípravek prokázal farmakodynamický účinek na koagulační
systém v závislosti na dávce a koncentraci, včetně zkrácení aPTT a PT a zvýšení trombin generačního
testu s krevními destičkami fibrinu
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost tohoto léčivého přípravku byla vyhodnocena ve 3 klinických studiích fáze 3 celkem u pacientů mužského pohlaví s vrozenou hemofilií A nebo B s inhibitory. Bezpečnost tohoto léčivého
přípravku byla vyhodnocena v těchto třech klinických studiích a také ve studii fáze 1b v dodatečné klinické studii s vyhodnocením FK jakožto primárního cíle
Účinnost léčby krvácení u dospělých a dospívajících:

PerSept 1 byla multricentrická, otevřená, randomizovaná, zkřížená studie fáze 3 se dvěma počátečními
režimy dávkování. Obecnými cíli této studie bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost dvou dávkovacích
režimů léčivého přípravku napříč všemi typy závažnosti epizod krvácení závažné≥12 let BU pozitivního testu na inhibitory nastaven na 5Pacienti, kteří splnili kritéria, byli randomizováni tak, aby zahájili studii buďto v léčebném režimu μg/kg, nebo 225 μg/kg tohoto léčivého přípravku.
Dvacet sedm dospělých a dospívajících pacientů vyhodnoceno v rámci léčby 468 epizod krvácení s mediánem 12 epizod krvácení na jednoho pacienta.

Výsledky analýzy poměru úspěšně léčených epizod krvácení s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí použitím 4bodové hodnotící stupniceléčivého přípravku selhání léčby, jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Poměr epizod krvácení s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí bez ohledu na
závažnost po 12 hodinách po původním podání léčivého přípravku CEVENFACTA populacePočáteční dávkovací režim v době
epizody krvácení
Celkem
75 μg/kg 
225 μg/kg 
Počet epizod krvácení 252 216 Počet úspěšných podání 204 Počet selhání 48 Poměr úspěchu [95% CI] 0,810 [0,709; 0,910] 0,903 [0,829; 0,977] 0,853 [0,770; 0,935]
p-hodnota 1 <0,001 <0,001 <0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti.
Poznámky: Tabulka stratifikovaná podle aktuálního dávkovacího režimu v době epizody krvácení. Pacienti, kteří dokončili
fázi A bez jakýchkoliv znepokojení v oblasti bezpečnosti, zahájili léčení fáze B ve stejném léčebném režimu s léčivým
přípravkem CEVENFACTA, ke kterému byli randomizováni ve fázi A křížově přiřazen k alternativnímu léčebnému režimu každých 12 týdnů až do konce studie.
p-hodnota z jednostranného testu normální aproximace H0: p ≤0,55, kde p je skutečný poměr úspěšně léčených epizod
krvácení po 12 hodinách, s úpravou pro korelaci mezi epizodami krvácení pro daného pacienta. Test byl proveden na
úrovni 0,0125 PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials vyhodnocení účinnosti rekombinantního faktoru Seven pomocí prospektivních klinických hodnocení
Kromě toho po 24 hodinách byla většina epizod krvácení hlášena s „dobrým“ nebo „výborným“
hodnocením; odpověď byla 96,7 % [93,3 %, 100 %] a 99,5 % [98,6 %, 100 %] s režimy 75 μg/kg
resp. 225 μg/kg. Medián času k dosažení „dobrého“ nebo „výborného“ hodnocení ze strany pacienta u
epizody krvácení byl 5,98 hodin pro dávkovací režim 75 μg/kg a 3 hodiny pro dávkovací režim
225 μg/kg.

S ohledem na spotřebu léčivého přípravku byl medián potřeby 1 a 2 injekce k léčbě epizody krvácení s
režimem 225 resp. 75 μg/kg.

PerSept 2 byla globální, multricentrická, otevřená, randomizovaná, zkřížená studie fáze 3 se dvěma
počátečními režimy dávkování. Obecnými cíli této studie bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost dvou
dávkovacích režimů léčivého přípravku napříč všemi typy závažnosti epizod krvácení závažné a závažné<12 let s vrozenou hemofilií A nebo B s inhibitory na FVIII nebo FIX inhibitory nastaven na 5Pacienti, kteří splnili kritéria, byli randomizováni tak, aby zahájili studii buď při 75 μg/kg, nebo μg/kg tohoto léčivého přípravku.
Dvacet pět dětí mediánem 17 epizod krvácení na jednoho pacienta.

Výsledky analýzy poměru úspěšně léčených epizod krvácení s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí použitím 4bodové hodnotící stupniceléčivého přípravku selhání, jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5: Poměr epizod krvácení s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí bez ohledu na
závažnost po 12 hodinách po původním podání léčivého přípravku CEVENFACTA populacePočáteční dávkovací režim v době
epizody krvácení
Celkem
75 μg/kg 
225 μg/kg 
Počet epizod krvácení 239 310 Počet úspěšných podání 158 Počet selhání 81 Poměr úspěchu [95% CI] 0,661 [0,530; 0,792] 0,613 [0,487; 0,739] 0,634 [0,517; 0,751]
p-hodnota 1 0,048 0,164 0,Zkratka: CI = interval spolehlivosti.
Poznámky: Tabulka stratifikovaná podle aktuálního léčebného režimu v době epizody krvácení. Pacienti, kteří dokončili
fázi A bez jakýchkoliv znepokojení v oblasti bezpečnosti, zahájili léčení fáze B ve stejném léčebném režimu s léčivým
přípravkem, ke kterému byli randomizováni ve fázi A alternativnímu léčebnému režimu každých 12 týdnů až do konce studie.
p-hodnota z jednostranného testu normální aproximace H0: p ≤0,55, kde p je skutečný poměr úspěšně léčených
mírných/středně závažných/závažných epizod krvácení po 12 hodinách, s úpravou pro korelaci mezi epizodami krvácení
pro daného pacienta. Test byl proveden na úrovni 0,0125 PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials vyhodnocení účinnosti rekombinantního faktoru Seven pomocí prospektivních klinických hodnocení
Výsledky účinnosti jsou považovány za neprůkazné pro PerSept 2: primární cílový parametr účinnosti
nebyl splněn
Účinnost v prevenci krvácení u chirurgických a invazivních výkonů:

PerSept 3 byla multicentrická, otevřená, jednoramenná studie fáze 3, která hodnotila bezpečnost a
účinnost tohoto léčivého přípravku u pacientů od ≥6 měsíců do ≤75 let, kteří měli hemofilii A nebo B
s inhibitory na FVIII nebo FIX naplánován elektivní chirurgický nebo jiný invazivní výkon. Do studie bylo zařazeno dvanáct pacientů
U většího chirurgického/invazivního výkonu byla léčba podána jako počáteční bolusová dávka
200 μg/kg ve ≤2minutové intravenózní injekci těsně před chirurgickou incizí nebo zahájením
invazivního výkonu. U menšího elektivního chirurgického/invazivního výkonu byl tento léčivý
přípravek podán jako počáteční bolusová dávka 75 μg/kg ve formě ≤2minutové i.v. injekce těsně před
chirurgickou incizí nebo zahájením invazivního výkonu. Jak u menších, tak u větších výkonů bylo
podání opakováno ne častěji než každé 2 hodiny v dávce 75 μg/kg během a po
chirurgickém/invazivním výkonu. Medián doby expozice byl 18 dnů výkonyPrimární cílový parametr účinnosti bylo procento chirurgických nebo jiných invazivních výkonů s
„dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí na léčbu 48 přípravku dle vyhodnocení ze strany zkoušejícího. Toto hodnocení bylo založeno na souhrnu
hodnocení prováděných u pacienta v každém časovém bodě, také s ohledem na intraoperační
hemostatické hodnocení chirurga, počet epizod krvácení použité množství léčivého přípravku. Primární analýza byla založena na nechybějícím hodnocení.
Šest dospělých Čtyři pacienti, kteří se dříve účastnili studie PerSept 1 zařazeni do studie PerSept 3.

Z 12 provedených chirurgických výkonů bylo 9 účasti ve studii selhání léčby jednoho z nich byla označena jako „špatná“ z důvodu ukončení účasti ve studii po TEAE vedoucího k
úmrtí záchrannou léčbou do 52 hodin po poslední dávce tohoto léčivého přípravkuzávažné gastrointestinální krvácení a závažnou anémii po ztrátě krve, což vedlo k úmrtí v daný den.
Gastrointestinální krvácení a anémie po ztrátě krve byly původně zkoušejícím hlášeny jako
pravděpodobně nesouvisející a byly následně aktualizovány jako pravděpodobně související s léčivým
přípravkem. Nakonec po opakovaném vyhodnocení nezávislým výborem pro monitorování dat a zadavatelem bylo vyhodnocení kauzality označeno jako „nesouvisející“. Druhé selhání léčby si
vyžádalo záchrannou léčbu 7. den po operaci a po této době byl pacient označen za selhání léčby.
Intraoperační hemostatický účinek byl vyhodnocen jako „výborný“ nebo „dobrý“ pro všech menších a větších chirurgických výkonů. Průměrná odhadovaná intraoperační krevní ztráta byla nižší
ve srovnání s průměrnou maximální predikovanou krevní ztrátou podstupuje stejný výkon4,2 ml pro maximální predikovanou