Celecoxib accord

Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, NSAID, koxiby
ATC kód: M01AH
Mechanismus účinku
Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200–400 mg denně) perorální selektivní inhibitor COX-2. V
tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována statisticky významná inhibice
COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B2 - TxB2).

Farmakodynamické účinky
Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy -COX-a COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a
předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a
horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace
renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, pociťování bolesti a
kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U člověka byla COX-2 izoforma
identifikována ve tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven.

Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními
inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí.
Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního)
prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům
(thiazidy, furosemid), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxizol a jiná
sulfonamidová antibiotika).

Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu.
Nicméně u zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2× denně
(trojnásobek nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem efekt na agregaci
krevních destiček a dobu krvácení.


Klinická účinnost a bezpečnost
Bylo provedeno několik studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě osteoartrózy,
revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě zánětu a bolesti při
osteoartróze kolene a kyčle na přibližně 4 200 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po
dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u revmatoidní artritidy na přibližně 2 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 24 týdnů. Celekoxib byl hodnocen v
symptomatické léčbě u ankylozující spondylitidy u 896 pacientů ve studiích s placebem a léčivou
látkou, trvajících až 12 týdnů. Celekoxib v těchto studiích vykazoval při dávkách 100 mg 2× denně,
200 mg 1× denně, 200 mg 2× denně a 400 mg 1× denně významné zlepšení v oblasti bolesti, celkové
aktivity onemocnění a funkce u ankylozující spondylitidy.

Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní
části GIT na přibližně 4 500 pacientech bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50–mg 2× denně). V rámci endoskopických studií o délce 12 týdnů byl celekoxib (100–800 mg denně)
spojen s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1 000 mg
denně) a ibuprofenem (2 400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem (mg denně). V rámci dvou z těchto studií o délce 12 týdnů se procentuální část pacientů s
endoskopickou gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a
celekoxibem v dávce 200 mg 2× denně a 400 mg 2× denně.

V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS)
dostávalo 5 800 pacientů s osteoartrózou a 2 200 pacientů s revmatoidní artritidou celekoxib v dávce
400 mg 2× denně (čtyřnásobná a dvojnásobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s
osteoartrózou, resp. s revmatoidní artritidou), ibuprofen 800 mg 3× denně nebo diklofenak 75 mg 2×
denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). Celkem 22 procent pacientů zařazených do studie
současně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (≤ 325 mg/den), primárně za účelem KV
profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to komplikovaných vředů (definovaných jako
gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce), nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi
celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě.
Také v případě kombinované skupiny NSAID nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z
hlediska komplikovaných vředů (relativní riziko 0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41–1,46; vychází z
celkové délky trvání studie). Co se týče kombinovaného cílového parametru, a to komplikovaných a
symptomatických vředů, byl jejich výskyt ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s
NSAID významně nižší, relativní riziko 0,66; 95% interval spolehlivosti 0,45–0,97; ovšem nikoliv ve
skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s diklofenakem. U pacientů užívajících celekoxib a
současně nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové se vyskytovalo 4× více komplikovaných vředů v
porovnání s pacienty užívajícími pouze celekoxib. Výskyt klinicky významného poklesu hemoglobinu
(>2 g/dl), potvrzený na základě opakovaného testování, byl významně nižší u pacientů s celekoxibem
v porovnání se skupinou s NSAID, relativní riziko 0,29; 95% interval spolehlivosti 0,17–0,48. Tento
významně nižší výskyt uvedené příhody byl zachován při užívání celekoxibu s kyselinou
acetylsalicylovou i bez ní.

V prospektivní randomizované 24týdenní bezpečnostní studii u pacientů starších 60 let nebo
s anamnézou gastroduodenálních vředů (vyjma pacientů užívajících ASA) byl procentní podíl pacientů
se snížením hladiny hemoglobinu (o ≥ 2 g/dl) a/nebo hematokritu (o ≥ 10%) potvrzeného nebo
předpokládaného gastrointestinálního (GI) původu nižší u pacientů léčených celekoxibem 200 mg 2×
denně (N=2238) v porovnání s pacienty léčenými diklofenakem SR v dávce 75 mg 2× denně spolu s
omeprazolem 20 mg 1× denně (n=2246) (0,2% vs. 1,1% u potvrzeného GI původu, p= 0,004; 0,4% vs.
2,4% u předpokládaného GI původu, p = 0,0001). Výskyt klinicky manifestovaných gastrointestinálních
komplikací, jako jsou perforace, obstrukce nebo krvácení, byl velmi nízký a bez rozdílu mezi léčenými
skupinami (4–5 na skupinu).

Kardiovaskulární bezpečnost - dlouhodobé studie zahrnující subjekty se sporadickými
adenomatózními polypy
Byly provedeny 2 studie zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy, tj. APC

(Prevence adenomu celekoxibem) a PreSAP (Prevence spontánních adenomatózních polypů). Ve
studii APC byl pozorován na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru KV úmrtí,
infarktu myokardu, nebo cévní mozkové příhody (potvrzené) ve skupině s celekoxibem v porovnání s
placebem během 3 let léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný
kombinovaný cílový parametr.

Ve studii APC bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) KV úmrtí,
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval spolehlivosti 1,4–8,5) u dávky
celekoxibu 400 mg 2× denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1–7,2) u dávky celekoxibu 200 mg 2×
denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíl tohoto kombinovaného cílového parametru po
dobu 3 let byl 3 % (20/671 subjektů) resp. 2,5 % (17/685 subjektů) v porovnání s 0,9 % (subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek celekoxibu v porovnání s placebem byly
způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu.

Ve studii PreSAP bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95%
interval spolehlivosti 0,6–2,4) u dávky celekoxibu 400 mg 1× denně, v porovnání s placebem.
Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3 % (subjektů) resp. 1,9 % (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (potvrzeného) byla 1 % (subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg 1× denně a 0,6 % (4/628 subjektů) u placeba.

Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala
významně zvýšené KV riziko celekoxibu v dávce 200 mg 2× denně v porovnání s placebem. Relativní
riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (KV úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková
příhoda) bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61–2,12) u dávky celekoxibu 200 mg 2× denně.
Četnost infarktu myokardu byla 1,1 % (8/717 subjektů) u dávky celekoxibu 200 mg 2× denně a 1,2 %
(13/1070 subjektů) u placeba.

Prospektivní randomizované zhodnocení integrované bezpečnosti celekoxibu v porovnání s
ibuprofenem nebo naproxenem (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated
Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen - PRECISION)
Studie PRECISION byla dvojitě zaslepená studie kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů s OA nebo
RA s přítomným kardiovaskulárním onemocněním nebo jeho vysokým rizikem, která porovnávala
celekoxib (200 mg – 400 mg denně) s naproxenem (750 mg - 1 000 mg denně) a ibuprofenem (1 mg – 2 400 mg denně). Primárním cílovým parametrem, podle Antiplatelet Trialists Collaboration
(APTC), byl nezávisle posuzovaný podíl kardiovaskulárních úmrtí (včetně úmrtí z důvodu
hemoragie), infarktu myokardu bez fatálních následků nebo cévní mozkové příhody bez fatálních
následků. Studie byla plánovaná s 80% zhodnocením noninferiority. Všem pacientům byl předepsaný
esomeprazol (20 mg - 40 mg) z důvodu ochrany gastrointestinálního systému. Pacienti, kteří užívali
nízké dávky kyseliny acetylsalicylové, mohli v této léčbě pokračovat, na začátku studie byla téměř
polovina pacientů léčená i kyselinou acetylsalicylovou. Průměrná podaná dávka byla 209 ± 37 mg/den
pro celekoxib, 2045 ± 246 mg/den pro ibuprofen a 852 ± 103 mg/den pro naproxen.

Pokud jde o primární cílový parametr, celekoxib v porovnaní buď s naproxenem, nebo ibuprofenem
splňoval všechny čtyři dopředu specifikované požadavky na noninferioritu, viz tabulka 2.

Ostatní nezávisle posuzované sekundární a terciární cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární,
gastrointestinální a renální výsledky. Dodatečně ještě proběhla studie v trvání 4 měsíců zaměřená na
účinky všech tří přípravků na krevní tlak měřený ambulantním sledováním.

Tabulka 2. Primární analýza kombinovaných cílových parametrů posouzená podle APTC

Analýza podle původního léčebného záměru (Intent-To-Treat Analysis – ITT)
až do měsíce 30


Celecoxib 200 mg
dvakrát denně

Ibuprofen 800 mg
třikrát denně

Naproxen 500 mg
dvakrát denně

N 8072 8040 Subjekty s
událostmi
188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%)
Párované
porovnání

Celecoxib vs.
Naproxen
Celecoxib vs.
Ibuprofen
Ibuprofen vs.
Naproxen
HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31)
Modifikovaná analýza podle původního léčebného záměru (Modified Intent-To-
Treat Analysis – mITT) až do měsíce 43

Celecoxib 200 mg dvakrát
denně

Ibuprofen 800 mg třikrát
denně

Naproxen 500 mg dvakrát
denně

N 8030 7990 Subjekty s
událostmi
134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%)
Párované
porovnání

Celecoxib vs.
Naproxen
Celecoxib vs.
Ibuprofen
Ibuprofen vs.
Naproxen
HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64;1,02) 1,12 (0,889;
1,40)

HR: poměr rizik (hazard ratio)
CI: interval spolehlivosti (confidence interval)

Výsledky byly číselně celkově podobné pro celekoxib a porovnávané skupiny v sekundárních a
terciárních cílových parametrech. Celkově se neobjevila žádná neočekávaná bezpečnostní zjištění.
Studie PRECISION celkově naznačuje, že celekoxib v nejnižší schválené terapeutické dávce 100 mg
dvakrát denně je noninferiorní v porovnaní s ibuprofenem v rozmezí dávek 600 mg – 800 mg třikrát
denně nebo naproxenem v rozmezí dávek 375 mg – 500 mg dvakrát denně s ohledem na
kardiovaskulární nežádoucí účinky. Kardiovaskulární rizika třídy NSAID včetně koxibů jsou závislá
na dávce, proto výsledky pro celekoxib v dávce 200 mg denně není možné z pohledu kombinovaných
kardiovaskulárních cílových parametrů extrapolovat na dávkovací režimy, které vyžadují vyšší dávky
celekoxibu.