Cayston

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální látky pro systémovou aplikaci, jiná beta-laktamová
antibiotika, ATC kód: J01DF
Mechanismus účinku

Aztreonam účinkuje in vitro proti gramnegativním aerobním patogenům včetně P. aeruginosa.
Aztreonam se váže na penicilin vázající proteiny citlivých bakterií, což vede k inhibici syntézy
bakteriální buněčné stěny a následné filamentaci a lýze buněk.

Mechanizmus rezistence

Ztráta citlivosti na aztreonam u pacientů s CF infikovaných bakterií P. aeruginosa byla způsobena
buď selekcí kmenů s mutacemi lokalizovanými na chromozomu, nebo vzácně získáním genů
prostřednictvím plasmidu/integronu.

Známý mechanizmus rezistence na aztreonam způsobený mutací chromozomálních genů zahrnuje
hyperexpresi AmpC beta-laktamázy skupiny C a zvýšenou regulaci efluxní pumpy MexAB-OprM.
Známý mechanizmus rezistence na aztreonam způsobený získáním genů zahrnuje získání beta-
laktamáz rozšířeného spektra účinku čtyřčlenný kruh aztreonamu obsahující dusík.

ESBL beta-laktamázy ze skupiny A, B a D mohou vykazovat aktivitu proti aztreonamu. Beta-
laktamázy skupiny A hydrolyzující aztreonam zahrnují VEB typ PER rezistentních na aztreonam obsahující metalo-beta-laktamázy Spojené státy americkérezistence a MBL nebyla odpovědná za pozorovanou rezistenci na aztreonam. Vzácně jsou hlášeny
beta-laktamázy skupiny D z klinických izolátů P. aeruginosa, OXA-11 státy americké
Mikrobiologie

Jeden vzorek sputa od pacienta s CF může obsahovat více izolátů P. aeruginosa a každý izolát může
mít různou úroveň in vitro citlivosti na aztreonam. Ke sledování citlivosti P. aeruginosa izolované od
pacientů s CF se mohou použít in vitro metody testování antimikrobiální citlivosti používané při
terapii aztreonamem na parenterální použití.

Ve studiích fáze 3 kontrolovaných placebem s přípravkem Cayston obvykle překračovaly lokální
koncentrace aztreonamu hodnoty MIC aztreonamu pro P. aeruginosa, bez ohledu na úroveň její
citlivosti.

Léčba až devíti 28denními cykly 75 mg přípravku Cayston 3krát denně měla za následek klinicky
významné zlepšení respiračních symptomů, plicních funkcí a hustoty CFU P. aeruginosa ve sputu; nebylo zjištěno zvýšení hodnot MIC50 pro P. aeruginosa zatímco hodnota MIC90 se přerušovaně zvyšovala až na 4násobek počáteční hodnoty MIC. Ve
24týdenní kontrolované klinické studii u pacientů léčených přípravkem Cayston nebylo zjištěno
zvýšení hodnot MIC50 pro P. aeruginosa 4násobek počáteční hodnoty MIC. Na konci studie se procento pacientů s MIC aztreonamu pro
P. aeruginosa nad parenterální hraniční hodnotou 49 %, procento pacientů s P. aeruginosa rezistentní na alespoň 1 beta-laktamové antibiotikum se
zvýšilo z 56 % na začátku studie na 67 %, a procento pacientů s P. aeruginosa rezistentní na všechna
testovaná beta-laktamová antibiotika se zvýšilo ze 13 % na začátku studie na 18 %. Existuje riziko, že
se u pacientů léčených přípravkem Cayston vyvinou izoláty P. aeruginosa rezistentní na aztreonam
nebo jiná beta-laktamová antibiotika. Vznik parenterální rezistence P. aeruginosa na aztreonam a na
další beta-laktamová antibiotika může mít potencionální důsledky pro další léčbu akutních plicních
exacerbací systémovými antibiotiky. Po léčbě přípravkem Cayston však byla pozorována podobná
zlepšení funkce plic u pacientů s izoláty P. aeruginosa citlivými nebo rezistentními na aztreonam.

Ve studiích s přípravkem Cayston s až devíti 28denními cykly nebyly pozorovány žádné klinicky
významné nárůsty dalších – gramnegativních bakteriálních patogenů dýchacích cest Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia a kmeny Alcaligenes6měsíční randomizované fáze studie GS-US-205-0110 se MSSA a MRSA izolované během léčby
vyskytovaly častěji u pacientů léčených aztreonamem než u pacientů léčených roztokem tobramycinu
pro nebulizátor léčby byl přerušovaný. Přetrvávající přítomnost MSSA během léčby vyšetření/na začátku studie a potom přítomný ve 3 nebo více po sobě následujících kontroláchvyskytla u 6 % pacientů léčených aztreonamem v porovnání se 3 % pacientů léčených TNS.
Přerušovaná přítomnost izolátů MRSA během léčby se vyskytla u 7 % pacientů léčených
aztreonamem ve srovnání s 1 % pacientů léčených pomocí TNS a přetrvávající přítomnost izolátů
MRSA se vyskytla u 3 % pacientů léčených aztreonamem a nevyskytla se u žádného pacienta
léčeného TNS. V literatuře se uvádí souvislost mezi přetrvávajícím výskytem MRSA a závažnějším
onemocněním a vyšší mortalitou. Během klinických studií s přípravkem Cayston neměla přítomnost
MRSA za následek zhoršení funkce plic.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přípravek Cayston byl porovnáván s TNS po dobu tří 28denních cyklů léčby v randomizované,
multicentrické studii kontrolované léčivou látkou Evropě, kteří ukončili alespoň 1 cyklus léčby přípravkem Cayston nebo TNS během randomizované
fáze, mohli být následně léčeni až třemi 28denními cykly léčby přípravkem Cayston v otevřené
pokračující fázi. Kritéria pro zařazení zahrnovala CF, předpokládanou hodnotu FEV1 ≤ 75 %, stabilní
plicní onemocnění, pozitivní kultivační test pro P. aeruginosa ze sputa a předchozí léčbu antibiotiky v
aerosolu bez prokázané lékové intolerance.

Přípravek Cayston byl hodnocen během 28denní léčby dvojitě zaslepených, multicentrických studiích kontrolovaných placebem Pacienti kteří se účastnili těchto studií měli možnost následné léčby více cykly přípravku Cayston
v otevřené sledovací studii hodnotou FEV1 předpokládananou mezi 25 % a 75 % a chronickou plicní infekci P. aeruginosa.

Celkem bylo v těchto studiích léčeno 539 pacientů použitím systému nebulizátoru Altera pro podaní přípravku Cayston.

GS-US-205-
Do studie GS-US-205-0110 bylo randomizováno 268 pacientů s CF a chronickou plicní infekcí
P. aeruginosa, kteří byli léčeni přípravkem Cayston zařazeno 59 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:pro léčbu buď aztreonamem 2krát denně. Léčby byly podávány ve třech 28denních cyklech léčby následovaných 28denní
přestávkou v léčbě. Společným hlavním cílovým parametrem byla srovnatelnost přípravku Cayston a
TNS v relativní změně přepokládané hodnoty FEV1 % od začátku studie do 28. dne a lepší výsledky
přípravku Cayston v porovnání s TNS v aktuální změně přepokládané hodnoty FEV1 % od začátku
studie přes 3 léčebné cykly pozorovaných na konci každého léčebného cyklu
Upravená průměrná procentuální změna předpokládané hodnoty FEV1 % od začátku studie do 28. dne
byla ve skupině s přípravkem Cayston 8,35 a ve skupině s TNS 0,55 p=0,0001; 95 % CI: 3,86, 11,73hodnoty FEV1 % od začátku studie přes 3 léčebné cykly byla 2,05 ve skupině s přípravkem Cayston a
Meiera pro míru těchto příhod ve 24. týdnu byly 36 % pro pacienty léčené aztreonamem a 54 % pro
pacienty léčené TNS. Navíc se u pacientů léčených aztreonamem vyskytl nižší počet hospitalizací z
důvodů respiračních příhod i.v. nebo inhalovaných antipseudomonálních antibiotik léčených TNS. Pacienti léčení aztreonamem vykazovali rovněž větší průměrné zlepšení skóre
respiračních symptomů CFQ-R v porovnání s pacienty léčenými TNS v průběhu 3 léčebných cyklů

V limitované podskupině pacientů, kteří byli léčeni inhalovaným tobramycinem po dobu méně než
84 dnů během předcházejících 12 měsíců léčebné cykly v počtu menší u pacientů léčených aztreonamem než u pacientů léčených TNS.

CP-AI-
Do studie CP-AI-007 bylo zařazeno 164 dospělých randomizovaných v poměru 1:1, přičemž se porovnávalo 75 mg přípravku Cayston s placebem začátkem léčby studijním přípravkem vyžadováno alespoň 28denní období bez léčby
antipseudomonálními antibiotiky.

U pacientů léčených jedním cyklem přípravku Cayston se od počátečního stavu do 28. dne výrazně
zlepšila funkce plic a respirační symptomy.

CP-AI-
Do studie CP-AI-005 bylo zařazeno 246 dospělých pacienti byli léčeni roztokem 300 mg tobramycinu pro nebulizátor 2krát denně po dobu čtyř týdnů
bezprostředně před podáváním přípravku Cayston nebo placeba 2krát nebo 3krát denně po dobu
28 dnů. Pacienti pokračovali ve své počáteční medikaci, včetně užívání makrolidových antibiotik.
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:2:1:1 pro léčbu 75 mg aztreonamu 2krát nebo 3krát denně
nebo stejným objemem placeba 2krát nebo 3krát denně po dobu 28 dnů, bezprostředně po 28denním
úvodním otevřeném cyklu léčby s TNS.

Terapie aztreonamem vedla k výraznému zlepšení funkce plic a respiračních symptomů v 28. den
léčby u 66 pacientů léčených jedním cyklem 75 mg přípravku Cayston 3krát denně.

CP-AI-
CP-AI-006 byla otevřená sledovací studie ke studiím CP-AI-005 a CP-AI-007 hodnotící bezpečnost
opakované expozice aztreonamu a účinek na cílové parametry léčby související s onemocněním ve
více 28denních cyklech. Pacienti dostávali přípravek Cayston ve stejné frekvenci denněpokračovali ve své počáteční medikaci a u většiny pacientů byla používána další antibiotika, kdykoli
to bylo indikováno, k léčbě exacerbací. Každý 28denní cyklus přípravku Cayston byl následován
28denní přestávkou bez používání přípravku. Hodnoty funkce plic symptomů CFQ-R a hustoty P. aeruginosa ve sputu naměřené během devíti 28denních cyklů terapie
prokázaly tendenci k zlepšování během léčby ve srovnání s přestávkami v léčbě. Vzhledem k
nekontrolované povaze studie a další souběžné medikaci nelze vyvodit žádné závěry na podporu
udržitelnosti pozorovaného krátkodobého přínosu během následných cyklů léčby.

Pediatrická populace

V klinických studiích fáze 2 a fáze 3 bylo léčeno přípravkem Cayston celkem 137 pediatrických
pacientů ve věku od 6 do 17 let s chronickou infekcí způsobenou P. aeruginosa a předpokládanou
hodnotou FEV1 ≤ 75 %. Pediatričtí pacienti zaznamenali klinická zlepšení při léčbě aztreonamem
vyjádřená zvýšením hodnoty FEV1, zlepšením skóre respiračních symptomů CFQ-R a poklesem
hustoty P. aeruginosa ve sputu. Na základě výše uvedených klinických zkušeností je přípravek
Cayston indikován pro použití u pediatrických pacientů ve věku od 6 let s opakovanými28denními
léčebnými cykly následovanými 28denní přestávkou v léčbě přípravkem Cayston.

Kromě 137 pediatrických pacientů s chronickou infekcí způsobenou bakterií P. aeruginosa byl
přípravek Cayston zkoumán ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů s nově vzniklou
infekcí/kolonizací způsobenou bakterií P. aeruginosa:

GS-US-205-
V otevřené studii fáze 2 < 18 let věku od 6 do < 18 letzpůsobenou P. aeruginosa přípravek Cayston 3krát denně v jednom 28denním cyklu.

Ze 101 pacientů, z nichž všichni měli pozitivní kultivaci na P. aeruginosa během 30 dnů od zařazení
do studie, z nichž 56 léčebný cyklus, bylo 89,1 % P. aeruginosa 1 měsíc po ukončení léčby léčebný cyklus a kteří nedostali další antipseudomonální antibiotikum během léčebné fáze, bylo
hodnotitelných 6 měsíců po ukončení léčby; z těchto pacientů bylo 58,2 % během tohoto období.

GS-US-205-
Ve studii fáze 3b < 18 let ve věku od 6 do < 18 letpřípravek Cayston podávaný 3krát denně. Pacienti byli randomizováni k léčbě trvající 14 dnů

U 14denní léčby nebyla prokázána noninferiorita oproti 28denní léčbě, 28denní léčba nicméně zůstává
doporučenou léčebnou metodou.