Cabazitaxel ever pharma

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s pokročilými
solidními nádory (n = 69), metastazujícími nádory prsu (n = 34) a metastazujícími karcinomy prostaty
(n = 67). Těmto nemocným byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až 30 mg/m2 jednou týdně nebo
jednou za 3 týdny.

Absorpce

Po jednohodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pacientům s metastazujícím
karcinomem prostaty (n = 67) byla Cmax 226 ng/ml (variační koeficient (CV): 107 %), a tato hodnota
byla dosažena na konci 1hodinové infuze (Tmax). Průměrná hodnota AUC byla 991 ng.h/ml
(CV: 34 %).

Při podávání dávky 10 až 30 mg/m2 nebyly u pacientů se solidními nádory (n = 126) pozorovány
žádné významné odchylky v proporcionalitě k dávce.

Distribuce

Distribuční objem (Vss) v rovnovážném stavu byl 4870 l (2640 l/m2 u pacienta s mediánem BSA
1,84 m2).

In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89–92 % a nebyla saturovatelná až do
50 000 ng/ml, což pokrývá maximální koncentrace pozorované v klinických studiích. Kabazitaxel se
v lidském séru váže především na albumin (82 %) a lipoproteiny (87,9 % na HDL, 69,8 % na LDL a
55,8 % na VLDL). Poměry koncentrací krev/plazma v lidské krvi se in vitro pohybovaly od 0,90 do
0,99, což značí, že kabazitaxel byl rovnoměrně distribuován mezi krev a plazmu.

Biotransformace

Kabazitaxel je extenzivně metabolizován v játrech (> 95 %) a to hlavně isoenzymem CYP3A
(80 až 90 %). Hlavní složkou, která cirkuluje v lidské plazmě, je kabazitaxel. Kromě toho bylo v
plazmě zjištěno sedm metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací) s jedním
převažujícím metabolitem, který tvoří 5 % výchozí expozice. U člověka je močí a stolicí vylučováno
kolem 20 metabolitů kabazitaxelu.

Na základě studií in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky významných
21
koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A4.

V klinické studii bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný jednorázově v 1hodinové infuzi)
neměnil plazmatické hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Při současném podávání
substrátů CYP3A a kabazitaxelu v terapeutických dávkách se proto neočekává žádný klinický dopad
na pacienta.

U léčivých přípravků, které jsou substráty jiných CYP enzymů (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a
2D6), není žádné potenciální riziko inhibice, stejně jako není žádné potenciální riziko indukce
kabazitaxelem u léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. In vitro
kabazitaxel nezpůsoboval inhibici hlavní biotransformační dráhy warfarinu na 7-hydroxywarfarin,
která probíhá přes CYP2C9. Proto se in vivo neočekává žádná farmakokinetická interakce
kabazitaxelu s warfarinem.

In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP, multidrug
resistant proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických kationtů 1 (OCT1, organic cation
transporter 1). Klinicky bylo pozorováno, že kabazitaxel inhibuje transport P-glykoproteinu (PgP)
(digoxin, vinblastin), BCRP (breast–cancer-resistant-protein) (metotrexát) a OATP1B3 (organic
anion transporting polypeptide) (CCK8) v koncentracích nejméně 15násobných, zatímco transport
OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) je inhibován v koncentracích pouze 5násobných. Proto není
in vivo v dávce 25 mg/m2 riziko interakcí se substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1Bpravděpodobné. Riziko interakce s OATP1B1 transportérem existuje zejména během trvání infuze
(1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze (viz bod 4.5).

Eliminace

Po 1hodinové intravenózní infuzi [14C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 bylo zhruba 80 % podané
dávky vyloučeno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě několika
metabolitů (76 % podané dávky), zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a metabolitů je
menší než 4 % dávky (2,3 % léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné formě).

Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 l/h (26,4 l/h/m2, medián BSA 1,84 m2),
a dlouhý terminální poločas 95 hodin.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 let a starších (57 pacientů ve
věku 65 až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl zjištěn žádný vliv věku na farmakokinetiku
kabazitaxelu.

Pediatričtí pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku Cabazitaxel EVER Pharma u dětí a dospívajících do 18 let dosud nebyla
stanovena.

Porucha funkce jater

22
Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou játry.

Studie se 43 onkologickými pacienty s poruchou funkce jater prokázala, že lehká porucha (celkový
bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) nebo středně těžká porucha funkce jater
(celkový bilirubin > 1,5 a ≤ 3,0 x ULN) nemají vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximální
tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu je 20 mg/m2 u lehké poruchy funkce jater a 15 mg/m2 u středně
těžké poruchy funkce jater.

U 3 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) bylo pozorováno snížení
clearance o 39 % v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce jater, což naznačuje určitý vliv
těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater nebyla stanovena.

Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
dávka snížena (viz body 4.2, 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je přípravek
Cabazitaxel EVER Pharma kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační analýza,
která byla provedena ve skupině 170 pacientů a zahrnovala 14 pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 50 až 80 ml/min), prokázala, že lehká až středně těžká
porucha funkce ledvin nemá na farmakokinetiku kabazitaxelu významný účinek. Toto bylo potvrzeno
speciální srovnávací farmakokinetickou studií pacientů se solidními nádory s normální funkcí ledvin
(8 pacientů), se středně těžkou poruchou funkce ledvin (8 pacientů) a s těžkou poruchou funkce
ledvin (9 pacientů), kteří byli léčeni několika cykly kabazitaxelu v jednorázové intravenózní infuzi až
do 25 mg/m2.