Bretaris genuair

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
anticholinergika; ATC kód: R03BB05.

Mechanismus účinku
Aklidinium-bromid je kompetitivní, selektivní antagonista muskarinových receptorů anticholinergníchlokálně v plicích jako antagonista receptorů M3 hladkého svalstva dýchacích cest a navozuje
bronchodilataci. Neklinické studie in vitro a in vivo ukázaly, že aklidinium způsobuje rychlou, na
dávce závislou a dlouhodobou inhibici bronchokonstrikce navozené acetylcholinem.
Aklidinium-bromid se rychle odbourává v plazmě, takže úroveň celkového anticholinergního účinku
je nízká.

Farmakodynamické účinky
Klinická hodnocení účinnosti ukázala, že přípravek Bretaris Genuair vyvolal klinicky významné
zlepšení funkce plic 12 hodin po ranním a večerním podání; toto zlepšení bylo zjevné do 30 minut po první dávce oproti výchozímu stavu o 124-133 mlpodání dávky, přičemž průměr maximálního zlepšení FEV1 vzhledem k výchozímu stavu byl
227-268 ml
Elektrofyziologie srdce
Při podávání aklidinium-bromidu subjektům v podrobné studii QT nebyl pozorován žádný vliv na interval QT Fridericia nebo Bazett, nebo individuální
Kromě toho nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv přípravku Bretaris Genuair na srdeční
rytmus při 24hodinovém Holterovském monitorování po 3 měsících léčby 336 pacientů
Klinická účinnost a bezpečnost
Program klinického hodnocení přípravku Bretaris Genuair fáze III zahrnoval 269 pacientů léčených
přípravkem Bretaris Genuair 322 μg dvakrát denně v jedné 6měsíční randomizované, placebem
kontrolované studii a 190 pacientů léčených přípravkem Bretaris Genuair 322 μg dvakrát denně
v jedné 3měsíční randomizované, placebem kontrolované studii. Účinnost byla hodnocena měřením
funkce plic a symptomatických výsledků, jako je dušnost, zdravotní stav specifický pro dané
onemocnění, použití záchranných léků a výskyt exacerbací. V dlouhodobých studiích bezpečnosti byl
přípravek Bretaris Genuair spojen s bronchodilatačním účinkem při podávání v průběhu jednoleté
léčebné fáze.

Bronchodilatace
V 6měsíční studii došlo u pacientů, jimž byl podáván přípravek Bretaris Genuair 322 μg dvakrát
denně, ke klinicky významnému zlepšení funkce plic bronchodilatační účinky byly pozorovány ode dne 1 a byly zachovány v celém průběhu 6měsíční
léčby. Po 6 měsících léčby bylo průměrné zlepšení ráno před podáním dávky Podobné výsledky byly pozorovány při použití přípravku Bretaris Genuair v 3měsíční studii.

Zdravotní stav specifický pro dané onemocnění a zlepšení příznaků
Přípravek Bretaris Genuair vyvolal klinicky významné zlepšení dušnosti Transition Dyspnoea Index [TDI]podle St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]o zlepšení příznaků po 6 měsících léčby přípravkem Bretaris Genuair.

Proměnná Léčba Zlepšení oproti placebu p-hodnota Bretaris Genuair Placebo
TDI
Procento pacientů, kteří dosáhli
MCIDa 56,9 45,1,68násobnéc zvýšení
pravděpodobnosti 0,Průměrná změna oproti
výchozímu stavu 1,9 0,9 1,0 jednotky <0,SGRQ
Procento pacientů, kteří dosáhli
MCIDb 57,3 41,1,87násobnéc zvýšení
pravděpodobnosti <0,Průměrná změna oproti
výchozímu stavu -7,4 -2,8 -4,6 jednotky <0,a Minimální klinicky významný rozdíl nejméně o 1 jednotku.
b MCID nejméně – 4 jednotky změny SRGO.
c Odds ratio, zvýšení pravděpodobnosti dosažení MCID v porovnání s placebem.

U pacientů léčených přípravkem Bretaris Genuair byla nižší potřeba záchranných léků v porovnání
s pacienty léčenými placebem Bretaris Genuair také zmírňoval denní příznaky CHOPN noční i časně ranní příznaky.

Sdružená analýza účinnosti na základě výsledků 6měsíční a 3měsíční placebem kontrolované studie
ukázala statisticky významné snížení četnosti středně závažných a závažných exacerbací léčbu antibiotiky nebo kortikosteroidy nebo končících hospitalizacídvakrát denně v porovnání s placebem
Dlouhodobá studie bezpečnosti a účinnosti po dobu až 3 roky
Účinek aclidinium- bromidu na výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními
skupinami u 3630 dospělých pacientů ve věku 40 až 91 let se středně těžkou až těžkou CHOPN
léčených po dobu až 36 měsíců. 58,7 % pacientů byli muži a 90,7 % byli běloši, s průměrnou
hodnotou FEV1 47,9 % predikované hodnoty po bronchodilataci a průměrným CAT Assessment Testonemocnění a/nebo významné kardiovaskulární rizikové faktory. 59,8 % pacientů mělo v posledních
12 měsících od zařazovací návštěvy alespoň jednu exacerbaci CHOPN. Přibližně 48 % zařazených
pacientů mělo v předchozí anamnéze alespoň 1 dokumentovanou předchozí kardiovaskulární příhodu;
cerebrovaskulární onemocnění chorobu nebo klaudikaci
Studie byla navržena jako „event-driven” a byla ukončena, jakmile byl pozorován dostatek příhod
MACE pro primární analýzu bezpečnosti. Pacienti přerušili léčbu, jakmile měli MACE a tím vstoupili
do sledovací fáze po léčbě. Podle hodnocení zkoušejícího 70,7 % pacientů dokončilo studii. Medián
trvání léčby ve skupině s přípravkem Bretaris Genuair, resp. ve skupině s placebem, byl 1,1, resp.
rok. Medián doby ve studii ve skupině s přípravkem Bretaris Genuair, resp. ve skupině s placebem,
byl přibližně 1,4, resp. 1,3 roku.

Primárním cílovým parametrem bezpečnosti byl čas do prvního výskytu MACE, který je definován
jako některá z následujících potvrzených událostí: úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt
myokardu příhodou MACE byl 3,85 % ve srovnání s 4,23 % pacientů ve skupině s aklidiniem, resp. placebem.
Přípravek Bretaris Genuair nezvýšil riziko výskytu MACE u pacientů s CHOPN ve srovnání
s placebem, pokud byl přidán k prováděné základní léčbě, 1,23
Četnost výskytu středně těžkých až těžkých exacerbací CHOPN na pacienta a rok během prvního roku
léčby byla ve studii hodnocena jako primární cílový parametr účinnosti. U pacientů léčených
přípravkem Bretaris Genuair došlo ke statisticky významnému snížení o 22 % ve srovnání s placebem
statisticky významné snížení míry hospitalizací v důsledku exacerbace CHOPN o 35 % během léčby
v prvním roce ve srovnání s placebem
Ve skupině s přípravkem Bretaris Genuair došlo během léčby ke statisticky významnému prodloužení
doby do první středně těžké nebo těžké exacerbace ve srovnání se skupinou na placebu. Pacienti ve
skupině s aklidinium-bromidem vykazovali 18% relativní snížení rizika exacerbace [0,73; 0,92], p < 0,001
Tolerance zátěže
Ve třítýdenní překřížené, randomizované, placebem kontrolované klinické studii byl přípravek
Bretaris Genuair spojován se statisticky významným zlepšením doby výdrže při zátěži v porovnání
s placebem o 58 sekund Bretaris Genuair statisticky významně snížil klidovou plicní hyperinflaci [FRC]=0,197 l [95 % CI=0,321, 0,072; p=0,002]; reziduální objem [RV]=0,238 l [95 % CI=0,396,
0,079; p=0,004]dyspnoi během zátěže
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Bretaris Genuair u všech podskupin pediatrické populace u CHOPN u dětí viz bod 4.2